失われつつある「科学的マインド」


新しい医師研修制度の夜明け前で、今のところシステム上の混乱はないようですが、よい臨床医の育成、という観点からみると、5年、10年後の様々な混乱が露見し、過疎地医療は完全に崩壊し、過疎地は「居住禁止地区」となり、地方都市の地域医療も崩壊状態となるでしょう。また、大都会でも、内科医師、外科医師が決定的に不足し、医師は? というと、眼科医(コンタクトレンズ専門)、美容形成医、皮膚科医など、マイナー、マイナーな医師だけが9時5時シフトで診療をする、という医療崩壊現象が決定的になるでしょう。ましてや、「研究」なぞ、自分には縁はないです、難しいことはわかりません、研究してもお金になりません、という風潮が益々、強まるものと懸念されます。新しい研修制度が始まると、若いうちに大学院で基礎的な研究をする、とか、若いうちに、海外留学をする、とか、「科学的マインド」を醸成するチャンスを失い、ガイドラインだけにとらわれ、自分の頭でものを考える臨床医の育成が完全にできなくなるでしょう。ガイドライン作成を推進したのは私です。国立がんセンターに勤務していたころに、厚生省の担当者から相談を受けました。当時、私は「エビデンス ベースド メディスン(EBM)」の旗振りをしていたもので、EBMを普及させるにはどうしたらいいでしょうか、行政でお手伝いできることはありますか? と言うような相談でした。そこで、提案したのは、エビデンスを作る(研究を行う)、エビデンスを伝える(ガイドラインを整備する)、エビデンスを使う(科学的な臨床医学を実践する)の、この3つのステップです。「エビデンスを作る、伝える、使う」という標語みたいのが、受けて、それで、それぞれのステップに対して、班研究が構成されていきました。私は、乳癌学会でガイドライン委員会を作り、長きに亘り、その委員長をやってきたのですが、どうも、整備されすぎたガイドラインは害悪ではないか、と最近反省しているのです。ガイドラインのおかげで、診療の標準化は進んだかもしれませんが、ガイドラインだけをみて生きる安直医師がふえてしまい、科学的マインドのかけらもないようなだめ医者に毎日遭遇しなければならない、世紀末的状況になってしまったのです。新しい医師研修制度のなかで、科学的マインドを持った医師を育てることができるのでしょうか?? そうでないとそのうち、日本人医師は日本にはいなくなり、三国人(あえて、かつての、差別用語を、赤裸々に使いましょう)医師ばかりが活躍する国になってしまうでしょう。

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論文こきおろし


大王:この論文、どう思いますか、山田君、徹底的吟味をしてみてください。タイトル、ジャーナルは伏せておきます。

山田奈々子:はい、大王。まず、この論文があつかっているのが、HER2陽性の遠隔転移のある乳癌の患者ですね。遠隔転移のある乳癌、MBC (Metastatic Breast Cancer)といいますが、この論文では、de novo diseaseとrecurrent diseaseに分けています。

大王:そうですね。分けている、ということですが、この論文は、prospective 、つまり予め、計画して、分けているのではなく、振り返って、つまり、retrospectiveに、始めから転移のあった患者と、手術してから、遠隔転移がでて、再発した患者を比べている、ということだけど、その点をまず、考えてみてください。

山田奈々子:そもそも、de novo 患者と、recurrent患者を、こういう形で比べる事って、意味があるんでしょうか。

大王:そこそこ、意味があるっていう点だけど、もう少し言うとどういうことですか?

山田奈々子:はい、えーと、すみません、病棟から呼ばれてしまったんで・・

大王:そうね、すぐに行きなさい。私は駅伝観てまっているから。

ーーーーー

山田奈々子:すいません、戻りました。それで、えーと、de novo患者、つまり初診時に遠隔転移のあった患者と、手術なり、抗がん剤なり、ハーセプチンなりで治療したあと、遠隔転移がでた患者を比較するということですね。

大王:そうだよ、駅伝に喩えれば、スタートしてしばらくしてから足が痛くなって棄権した選手と、足が痛くて最初から走れなかった選手を比べるみたいなものだよ。

山田奈々子:えっ? その比較、よくわからないんですが・・・。

大王:言った自分もよくわからないんだけど、比べても意味のない集団を比較しているということだよ。じゃあ、視点を変えて、de novo患者で、手術した患者と、手術しなかった患者の比較、これはどう思うかね?

山田奈々子:これはわかります。選択バイアスで説明できると思います。外科医が手術したくなるぐらい薬物療法がよく効いた患者、と薬物療法をやっても手術できそうになるほど縮小できなかった患者、この2集団を比較して、「手術をしたほうがいい」という結論は導けませんね。

大王:そのとおりだ。じゃあ、この論文から何を学ぶことができる?

山田奈々子: 本来、前向き試験で検討しなければ答えのでない比較を、後ろ向き試験で比較しても、全く意味がない、時間の無駄、へもでない、ということですね。

大王:山田君、そのとおりだが、キミがそういう下品なことをいってはいけないね。

山田奈々子:すいません、つい、大王の勢いに乗せられちゃって。。。

大王:よし、今日はこれぐらいにしよう。往路は東洋大学が勝ったね、今日はこれから小涌園に行って明日の朝は8時スタートだ。じゃね。

BACKGROUND

The aim of the study was to compare the patterns of care and clinical outcomes of HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) patients with de novo or recurrent disease who underwent first-line trastuzumab-based therapy.

PATIENTS AND METHODS

This was a multicenter retrospective cohort study including consecutive patients with HER2-positive MBC who received first-line trastuzumab-based therapy. Analyses on treatment response and effectiveness were conducted according to type of metastatic presentation (ie, de novo vs. recurrent disease). Exploratory analyses were used to evaluate whether the use of surgery of the primary tumor in the de novo cohort influenced patients’ survival.

RESULTS

From January 2000 to December 2013, 416 patients were included in the study, 113 (27.2%) presented with de novo MBC and 303 (72.8%) with recurrent disease. Compared with patients in the recurrence cohort, those in the de novo cohort had worse baseline characteristics, received more aggressive first-line treatments, and showed better survival, with an adjusted hazard ratio (HR) for progression-free survival (PFS) of 0.65 (95% confidence interval [CI], 0.43-0.97; P = .035) and for overall survival (OS) of 0.53 (95% CI, 0.30-0.95; P = .034). In the de novo cohort, the 54 patients (47.8%) who underwent surgery of the primary tumor had significantly better PFS (adjusted HR, 0.44; 95% CI, 0.26-0.72; P = .001) and OS (adjusted HR, 0.49; 95% CI, 0.26-0.93; P = .029) than those who did not undergo surgery.

CONCLUSION

Patients with de novo HER2-positive MBC showed significantly better survival outcomes than those with recurrent disease. In this population, surgery of the primary breast tumor was associated with better outcomes.

若手のためのディベート道場


正しいことは一つだけとは限らない。抗がん剤治療を続けるか・やめるか、投与量を減らすか・そのままでいくか、手術をすぐするか・術前薬物療法をするか、緩和医療に委ねるか・新治療を模索するか、新薬の臨床試験に協力するか・しないか、などなど、がん診療が進歩したとはいえ、いや、進歩しているからこそ、正しいことが一つという状況は成り立たない。

大事なことは、答えはひとつだけではない、という状況で、しかし、どちらの答えを支持するかという自分の考えを論理的に構築するトレーニングをしなくてはいけないということである。これは医師のみならず、看護師、薬剤師、放射線技師、など、すべての医療者に求められる技能である。

そんな時代に20年前から、中部乳癌会議は、若手のためのディベート道場を開催してきた。立役者は、世界のイワタヒロジーである。2005年からは、我々、NPO法人がん情報局が、その運営を任され、毎年、愛知県大府の「県民健康の森」プラザで、ディベート道場を開催している。乳癌を対象に、Uncertainな問題について、ディベート対抗戦を行う。1チーム4-5人で4-5チームに分かれ(参加者数は16人から25人の間)、まず、初日にチーム毎にディベートの作戦会議、論文集め、資料作り、発表練習を行う。翌日、朝8時からチーム対抗ディベート合戦を行うのだ。思考回路の鍛錬、プレゼンテーション技法の習得など、臨床に必要な技術にも通じたコミュニケーションスキルが習得できる。20年の間に、道場卒業生は300人に達し、多くの優秀な人材を輩出している。今年も2月3日、4日に開催される中部乳癌会議。若手の定義は定まったものはなく、下は医学生から、上は乳癌学会名誉会員まで、自分は若手だ、と信じている人ならだれでも参加OKだ。交通費は自己負担だが、宿泊料、飲食等は、当法人が負担する。参加希望の方は、「がん情報局 森玄(morigen@ganjoho.org)」宛に連絡してください。中部となっていますが、北部でも、南部でも、北朝鮮からでも、参加は可能です。企業(製薬、医療機器 etc)、マスコミ関係の方、どなたでも志があれば参加大歓迎です。定員になり次第締め切りますぜ。昨日、事務局より連絡があり、今年の定員に達しました。

ちなみに今年のファカルティメンバーは、岩田広治、渡辺亨、遠山竜也、澤木正孝、安藤正志、小泉圭、今年のスペシャルゲストは聖路加国際病院乳腺外科 林直輝先生です。ご講演のタイトルは「臨床医が研究するということ」です。

標準治療の誤解


謹賀新年 波乱の年、変革の年、2018年があけた。昨年、癌治療の領域では「標準治療ではなく特別治療をしてほしい」と希望する患者の話題がよく語られた。「標準」は、松・竹・梅の梅、特上・上・並の並だから、松の治療、特上の治療をお願いします。先生、標準じゃあなくってさ、家内には特上の治療をお願いしまっすよ、ね。金ならいくらでも出すからさ。と言うような文脈で「標準治療」が完全に誤解されているのである。英語では決して「standard treatment」なんて言わない。「”State of the Art” tretment」という。the Artとは、人間の技、人間が工夫して成し遂げたこと、state とは、そういった状態、その状態、そのレベル、ということ、theがつくと、まさに今の状態、まさに今のレベルという意味、つまり、人間が工夫して、努力して作り上げてきた技の最先端の状態、ということである。人間の工夫、とは、臨床経験:ひとりひとりの患者の治療を工夫して積み重ねて、もっといい治療を模索しながら到達したレベル、臨床研究:じゃあちょっと同じような感じの患者の良さそうな治療をつづけてやってみるか、という沢山の経験から得た確信レベル、臨床試験:科学的、すなわちバイアス、偶然を極力排除した方法で導き出した真実レベル、この三つである。人間の工夫、人類の知恵、を、経験→研究→試験、という形で積み上げて、神が与えてくれた「真実」を解明し、達成したレベル、それが、「”State of the Art” tretment」である。state (状態)は、日々刻々変化し、日進月歩、月進年歩で進歩していくのだ。人類の知恵が積み重なっていくのだ。だから、「”State of the Art” tretment 」といえば、自ずから最高の治療という意味がにじみ出てくる。ところが、だれが始めたのかわからないが、「標準治療」という訳語を使うようになって、「標準は梅だから最低レベルでしょ」、「標準ではなく、もっとよい治療を」、「保険がきかなくてもいいから標準じゃなくて、特上を頼みます」というような、へんちくりんでとんちんかんな治療評価が浸透した。そこにつけ込んで「保険が効かないのはよい治療」といって、間違った免疫療法(例:活性化リンパ球注入、臍帯血移植・・・)とか、全身に転移しているのに、放射線をあちこちに当てる年度末の道路工事のようなことを¥を医療機関が行っているインチキ治療や、鮫の軟骨、アガリクス、プロポリス、フコイダン・・・など、「サプリメント」という範疇にいれて、「癌に効く」と売りまくる悪徳商法があとを絶たない。癌医療を供給する側は、「”State of the Art” tretment」を追求して、提供しても、それを受ける側(いっぱんピープル:いわゆるぱんピー)の「Stage of the inteligence」つまり、頭の出来具合が悪いのである。頭のでき、とは教養のなさ、である。教養のない国民の知的レベルは、年末年始の「おわらい番組」を見れば分かる。どのチャンネルも、さんま、さんま、お笑い芸人、馬鹿話で大口あけて手をたたいて喜んでいる、まるでチンパンジーの様なひな壇芸人にが、日本国民の教養レベルだとすれば、今年も、「先生、特上治療、たのんまっせ」はあとを絶たないだろう。

厚労省・医薬品機構の視点


リュープリン、ゾラデックスなどの「LH-RHアゴニスト」は、性腺刺激ホルモン阻害作用をもつ薬剤で、性腺(卵巣、精巣)の働きを抑えるので女性では「閉経前乳がん」の治療薬として承認されています。アリミデックス(アナストロゾール)、フェマーラ(レトロゾール)、アロマシン(エキセメスタン)などのアロマターゼ阻害剤は「閉経後乳がん」の治療薬として承認されています。閉経前乳がん患者に、リュープリン、ゾラデックスを使用すると卵巣の働きが停まり閉経後と同様の状態となるので、アロマターゼ阻害剤を併用することで、治療効果増強が得られます。内分泌学的に、このようにかんがえるのが「常識」であり、15年も前から浜松では、この併用は当たり前の様に使ってきています。保険でも当たり前の如く承認されています。しかし、しかし、かたや閉経前の薬剤、こなた閉経後の薬剤、ということで、名古屋地区ではいまだに、併用は認められないということで、「卵巣摘除術を行わないとアロマターゼ阻害剤が使用出来ない」となっていて、県境を越えて浜松まで、リュープリン。ゾラデックス+アロマターゼ阻害剤の併用治療をうけに来る患者さんがいらっしゃいます。このように両系統薬剤(LH-RHアゴニストとアロマターゼ阻害剤)の併用を認めない、保険で切られるという未開地域がまだまだあちこちにあります。

フェソロデックス(フルベストラント)の使用出来る状況、つまり保険で承認されるのは、今年9月から「乳癌」となりました。それまでは、適応は「閉経後乳癌」でしたので、アロマターゼ阻害剤同様、フェソロデックスはLH-RHアゴニストと併用できない、ということでしたが、今は「リュープリンあるいはゾラデックスとフェソロデックス」を合わせて閉経前乳癌患者の治療に使用することができます。腫瘍内分泌学的に考えれば当たり前のことです。ところが、添付文書には「なお、閉経前乳癌に対しては、LH-RHアゴニスト投与下でCDK4/6阻害剤と併用すること。」という、限定但し書きがついています。これは、イブランス(パルボシクリブ)の臨床試験(Paloma-3 )で、対象となった閉経前患者では、イブランス+フルベストラントに「LH-RHアゴニスト剤」であるZoladex ®が併用されたからです。つまり、イブランスとの併用ならば、閉経前では、フルベストラントとLH-RHアゴニストの併用はOKだけど、それ以外の状況では、閉経前乳癌患者に、フルベストラントとLH-RHアゴニストの併用してはだめだよ、と読み取れます。エビデンス原理主義のGKIT(が●け●いと●)のような対応ですね、と思いきや、頭隠して尻隠さず、で、(Paloma-3 )で使っているのは、Zoladex ®であり、リュープリンは使用されていません。いいんですか? エビデンスがないのに、イブランスとフェソロデックスとリュープリンを併用しても?? 厚労省・医薬品機構は、原理主義を貫くなら、Zoladex ®に限る、とするべきところではないですか? 不可解ですね。ナショナルフラッグカンパニーである武田さんに媚びたのでしょうか? なんて言われても仕方ないですね。ですから、私が言いたいのは、あまり、エビデンス原理主義に基づく頑なな行政対応はしないでほしい、ということです。リーゾナブルにフレキシブルに、患者に優しい行政対応をしてほしいということです。ゾラデックスでもリュープリンでもいいですよ、というおおらかな対応が望まれるのです。愛知県では使えなくって静岡県では使える、これではまるで愛知県が北朝鮮みたいではないですか。愛知県には、天下のイワタヒロジーがいるのに、どうしてこんなことになっているのでしょうか? 行政は、思い切って脱皮して、エビデンス原理主義の厚い殻を脱ぎ去らなければいけないのです。2017年は数時間で終わりです。2018年を迎えるにあたり、厚労省・医薬品機構はもっともっと国民に優しい視点をもった医薬品行政を目指してほしいと思います。

San Antonio “FDAの視点”


SanAntonio Breast Cancer Symposium 2017 で注目したことの一つに「FDAの視点」が明確に感じられたセッションがあったことです。火曜日のFDAのTatiana M. Prowellの教育講演と、FDA Director of Oncology Center of Excellence(がん領域のトップ)のRichard Pazdurによる「薬剤開発の過去と未来」というタイトルの受賞講演です。Tatianaの講演は、スライドあり、ネットでも音声のついた動画も提供されています。Richard Pazdurの話はスライドを使用せず、また、音声もネットで聞くことはできません。そうだろうと思って、スマホで音声を録音しておきました。その内容について、お伝えしたいと思います。

Tatiana M. Prowellの教育講演で印象に残ったことをメモしました。
(1)FDAの承認を得ることが究極の目標だなんて考えてはいけないわ 究極の目標はね、患者も医師も長く使いたくなるような良い薬の承認をえることなのよね
(2)米国民、米国の状況に適した試験が必要だけど、必ずしも米国で実施した試験でなくてはだめ、ということはないわ (日本でやってもいいのよ)
(3)臨床的に意味のある試験をやってほしいの。統計学的に有意だと言ったって臨床的な意味が乏しいような試験結果はゴメンだわ
(4)投与量についてはよくお考え遊ばせ たとえばね、フルベストラントはもっと投与量をふやせば効果もあがるでしょうし、副作用もそんなに強くならないかもね ダサチニブは投与量をへらせば、同じ効果で副作用を軽くすることができるかもね
(5)バイオマーカーを早い段階から評価するほうがいいのよ、覚えておいてね その場合、バイオマーカーの陽性的中率(Positive Predictive Value)と陰性的中率(Negative Predictive Value)についてしっかり評価しておいてね
(6) Patient Reported Outcomeが最も重要だからね、QOLとか、患者満足度などを正しい方法で評価しなくてはだめよ

Tatianaが言っていたって、皆に伝えてくれるとうれしいわ♡

Richard Pazdurの受賞講演で印象に残ったこと
1990年代の終わり頃のがんの薬と言えば、効果は乏しく副作用は激烈だったので、生存期間の延長がないかぎり役に立つ薬とは考えられなかった、だから「ふたつ以上の独立した第3相試験でOverall Survival の検証が必要」という状況だった。それが、2000年代を迎え、Overall Survival を評価することが困難になってきた。その理由は三つある。一つ目は、臨床開発の早い段階から奏効率なり、PFSなりで、かなり大きな差が認められるような薬剤がふえた。そのため、生存期間を評価することが倫理的に難しくなったこと、二つ目は、セカンド、サード・・ラインと、有効な薬剤が多くなってきて、長期間に及んで生存期間を評価することが難しくなってきたこと、三つ目は、サブセット毎、バイオマーカー毎に評価する場合、症例数が少なくなってしまい、大規模な、生存期間を評価するような臨床試験が成り立ちにくくなってきたこと、である。しかし、生存期間(OS)は、かならずセカンダリーエンドポイントして評価することが必要である。もう一つ、OSは、有効性の指標であると同時に毒性(副作用)の指標であることも忘れてはならない。長生きする、ということほど、副作用が軽いことを物語る指標はないからだ。

そうすると、PFSをみればおしまい、それでFDAが承認したから、それ以上の検討はいらない、というのではなく、OSはきちんとみなければいけないが、それが困難な時代になったことも事実である。しかし、患者にとっても医師にとっても長く使いたくなるような薬が重要であることは変わりない。

ラパチニブ(タイケルブ)や、エベロリムス(アフィニトール)は、そういった意味では、患者も医師も長く使いたい薬とは言えないような気がする。ヒット曲のでない演歌歌手のように、そのうち、忘れ去られる運命にあるのかもしれない。

アントニオ報告 その3


ABCSG-16 trialの解釈

2日目午前中の口頭発表セッションでは、Austria Breast Cancer Study Group-16 trialの結果が発表されました。閉経後のホルモン受容体陽性、HER2陰性乳がんは、Luminalとまとめられ、乳がんの最も症例数の多いサブセットであります。ホルモン受容体陽性の程度、Ki67で表す細胞増殖速度、悪性度(細胞の顔つき)から、おとなしめ、よさげのLuminal AとわるめのLuminal Bに区分されますが、Luminal AとLuminal Bは連続的に、スペクトラムとして内分泌感受性が高いものから低いものへと、切れ目なく分布するので、どっかで線を引いてA|Bを区別してAは内分泌療法だけ、Bは内分泌療法だけでは不十分だから細胞毒性化学療法を加える必要があるとされています。このような「概念」は誰からも支持されますが、では線をひく「どっか」とはどこか、ということになると満場一致の合意などありません。PAM50(商品名:Prosigna)では50個の遺伝子発現を調べてLuminal A、Luminal Bを明確に区別します。これはn-Counterという測定を購入して純正の試薬を使って検査するもので、n-Counterは2億円、試薬も一検体あたり10万円ほどかかるようです。OncotypeDXは、16の遺伝子の発現に基づき、Recurence Score(再発得点):RSを計算、RSが11未満なら低リスク、11以上31未満なら中間リスク、31以上なら高リスクと判定、低リスクは内分泌療法だけでよい、高リスクは抗がん剤の追加が必要、中間リスクは各自決めよう、ということで、このほかにも、遺伝子発現を指標にLuminalA/Bを、LuminalA|Bに区別する検査が開発されています。日本でもSysmex社が検査しているCureBest95という浪速生まれのど根性ガエルもあります。

閉経後のLuminalsの再発予防として、歴史的には、タモキシフェン2年が標準とされ、その後、タモキシフェン5年が標準となり、さらにその後、アロマターゼ阻害剤の登場で2000年ごろから、アナストロゾール5年(ATAC)とか、レトロゾール5年(BIC-1−98)とか、タモキシフェン2年のあとエキセメスタン5年(TEAM)とか、となり、5年の時代に入りました。その後、MA17でTAM5年+Letrzozole5年、NSABP-B33でTAM5年+エキセメスタン5年、ATLASでTAM10年、あの人は今?感のあるPaul Gossが2016年に発表した、AI(アナストロゾールまたはレトロゾールまたはエキセメスタン)5年+レトロゾール5年となり、10年時代を迎えました。さらにさらに、15年、20年と延伸する勢いであります。20年までの再発率を検討したNew England Journal of Medicineに11月に掲載された論文(N Engl J Med 2017; 377:1836-1846)では、術後5年間の内分泌療法をうけた症例では、20年までは再発率はほぼ一定、5年から20年の間の再発は50%以上を占める、というデータをみても、5年ではたりない、ということが言えます。

ABCSG-16 trialは、骨密度の低下、骨粗鬆症の合併、術後ゾレドロン酸、デノスマブによる骨粗鬆症の予防、乳癌再発の予防など、骨を大切にするオーストリアの国民性を背景に、10年もの長きにわたりアロマターゼ阻害剤を内服したら、骨はいったどうなっちゃうの、という懸念から、デザインされた試験です。手術後、タモキシフェン5年、アロマターゼ阻害剤5年、タモキシフェン→AIで5年のいずれかの後の症例をランダム化して、アナストロゾール2年と5年を比較(3484症例を対象)した試験です。Primary EndopointはDFS、Secondary EndopointはOS。結果はどうだったかというと、DFS、OS共に2群間に差はなかった、骨折は5年群で多かった(6.3%vs. 4.7%)。発表者のMichael Gnantは、術後のAIは7年で十分であろう、それ以上行くと骨粗鬆症が増える、という事実を考慮すべき、とまとめておりました。

AI、タモキシフェンによる術後治療は、使用薬剤の種類、期間、順位、より、無数の組み合わせがあります。また、今後、術後治療にCDK4/6阻害剤やアフィニトールが加わってくると、ますます、複雑となるでしょう。まあ、7年でよい、ということが真実ならば、患者さんたちにもGood Newsでありましょう。アントニオ猪木報告でした。元気ですか!!ワン、ツー、スリー、ダー!!