研修医 山本君


研修医の山本学君は、腫瘍内科医を目指して勉強中だ。「これからのがん治療は薬物療法だぜ、外科手術はそのうちなくなるよ、とくに乳がんなんて、今でもすでに手術は検査だよ。」って言っている渡辺亨先生の浜松オンコロジーセンターで研修中だ。山本君はよく勉強している。今日もカンファレンスの後の「最近の話題を語ろう」のコーナーでハーセプチンについて疑問に思っていることを渡辺亨先生にぶつけてみた。

 

山本君           乳癌術後にハーセプチンが承認されましたね。これで正々堂々と術後の患者さんにハーセプチンが使えるわけですね。 

 

渡辺先生       そうだ。2005年のASCOで術後ハーセプチンの効果が発表されてから3年近く経ってやっと承認された。遅いね、日本は。

 

山本君           そういう話、あちこちで聞きます。承認された用法を読むと、3週に1回の投与だけなんですか? 術後に使うのは。これって、なんかおかしいですよね。今まで転移性乳がんでは、週1回なんですよね、同じ病気なのに使い方が違うのは、何か意味があるのですか。なんか、すごく紛らわしいですよね。

 

渡辺先生       そうだ、紛らわしい。意味があるといえばあるといえるが、意味がないと考えるほうが健全だ。エビデンスを正しく解釈すれば、術後でも、再発後でも、週1回投与と31回投与と、どちらでもいいと思うよ。

 

山本君           じゃあ、なんでこんなややこしいことになってしまったのですか。術後にACの後、パクリタキセル80mg/m2と併用してハーセプチン2mg/kg(初回だけ4mg/kg)を週112週間、その後、ハーセプチン2mg/kgを週140週間、というやり方で、エビデンスがありますよね。

 

渡辺先生       そうだ、エビデンスがちゃんとある。アメリカのNorth Central Cancer Treatment Group では、N9831というトライアルで、ACweekly paclitaxelをコントロールアームとして、君の言ったように、これにpaclitaxel開始と同時にハーセプチンを加えるアーム、paclitaxel終了後、ハーセプチンを52週間、毎週投与するアームの3つを比較した。すると、ハーセプチンを加えた2アームは当然、コントロールアームよりも再発抑制率が優れていたが、さらに興味深いことは、ハーセプチンをpaclitaxelと同時に併用して開始したアームのほうが、ハーセプチンをあとから開始したアームよりも優れていた、っていう結果が出たんだ。だから、少しでも再発を抑えたい、というならば、当然、ハーセプチンは、paclitaxelと同時に始めるほうがいいと思うよ。

 

山本君           これがダメっていうのは、どうしてなんですか?

 

渡辺先生       ダメっていうわけではないと思うよ。ただ、術後ハーセプチンの承認をとるために、中外製薬が提出したデータがHERAトライアルなので、いわゆる「HERAスタイル」の投与方法だけが承認されたということさ。

 

山本君           それは、中外製薬のやり方がまずかったってことですか?

 

渡辺先生       今回のこの件については中外のやり方はまずくはないと思う。他のことでは中外はまずいことだらけだけどね。日本から参加した試験は確かにHERAトライアルだけで、アメリカで実施されたNorth Central Cancer Treatment Group trial N9831 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trial B-31には、日本から参加していないんだ。だから申請者として中外製薬は、アメリカの試験の生データを持っていないし、申請資料に含めることができなかったんだ。もちろん、すでに論文にもなっているから、参考資料としては、当然提出したと思うけど。

 

山本君           じゃあ、審査する厚生労働省がそういうふうにしたわけですか?

 

渡辺先生       そうだ。お役所としては、申請された資料に基づいて審査して承認するわけだから、そのような姿勢は、それなりに評価してもいいと思うよ。審査するのは厚生労働省ではなくって医薬品医療機器審査機構というところなんだ。新霞が関ビルというところにある。ぼくもこう見えても以前はそこの外部委員みたいなことをしていたので内情はよくわかる。そのような承認の仕方が、かたくなだとか、頭が固いとか、料簡が狭いとか、視野狭窄だとか、けつの穴が小さいとか、いろいろな批判もあるかもしれないけど、審査する側のポリシーとしてはそういうことは理解はできるわな。

 

山本君           そうかなあ、なんか、とても融通の利かない対応に思えるけど。

 

渡辺先生       そうだ。そのように考えるのが健全だよ。山本君は今までいい勉強をしてきたから、そういったまともな考え方ができるんだよ。いいか、わかるか。医薬品医療機器審査機構や厚生労働省は、行政の立場で考える。それなりに根拠がなくては行政は務まらないから、われわれから見ると、融通が利かないようにみえる。われわれ腫瘍内科医は、もう少し広い視点を持っているから、最善の治療を患者に提供するにはどうすればいいいか、という観点から、あらゆるエビデンスを縦から横から吟味する。申請に使った資料だろうが、使わない資料だろうが、エビデンスとして信頼できれば、それに立脚して医療を実践することが大切なんだよ。

 

山本君           そうですよね、そのほうがしっくりしますよね。だから日本人はだめなんですよね。

 

渡辺先生       日本人だとか、パプアニューギニア人だからとか、そういう問題でもないんだよ。FDAだって薬剤の承認については、医薬品医療機器審査機構と同じような対応をすることもあるよ。でも議論はもっと柔軟にできるし、担当官ももっとよく勉強しているけどね。

 

山本君           それじゃあ、日本の行政は勉強していないみたいな言い方ですね。

 

渡辺先生       そうだ。はっきりいって勉強していない。というか人手不足でとても手が回らないから、じっくりと勉強なんてしてられないんだよ。話が横道にずれたけど、とにかく大切なことは、承認されたとか、されないとか、承認された用量はどうとか、こうとか、ということより、プロフェッショナルとしてリーズナブルにディシジョンメイキングしてプロブレムソルビングすることだよ。

 

山本君           先生、急に黒川清先生みたいにわけのわからない横文字羅列になりましたね。でも、おっしゃっていることはわかります。つまり、術後だっても、weeklyでハーセプチンを使用してもよいし、ACの後のパクリと併用してもいいわけですよね。

 

渡辺先生       そうだ。そのとおりだ。

 

山本君           では、ついでにもうひとつ、伺いますが、術前治療でのハーセプチンはどうでしょうか。

 

渡辺先生       術前治療でも、数々のエビデンスがあるよね。有名なところでは、MDアンダーソンのアーマンブズダー先生のやつ。当然、HER2過剰発現があれば、術前治療でハーセプチンを使うこともあるよね。っていうか、あれだけのエビデンスがあるんだから、温存を希望しているけど、腫瘍径が大きくて温存はちょっと無理、というような患者では、積極的に使っていいんだよ。

 

山本君           でも、今回、術後に承認されたけど、術前で使うのは転移性乳がんではないし、だめなんじゃあないんでしょうか。

 

渡辺先生       山本君、何で突然、そうなっちゃったの? さっきはとても融通の利く、いい発想だったのになあ。じゃあ、簡単に説明しよう。腫瘍径の大きい乳がんや転移した乳がんのことを、外科医は、進行・再発乳がんとよんでいるんだね。これは、手術適応のない乳がん、というニュアンスがある。一方、腫瘍内科の観点からみると、遠隔転移のある乳がんということでmetastatic breast cancer。転移性乳癌という呼び方がある。厳密にはイコールではないけど、転移性乳がんを進行・再発乳がんと同義語のように使われることがあるんだ。だから、術前化学療法を検討するような症例は、進行乳がんだから、転移性乳がんと同義に考えればいいわけよ。その辺は、プロフェッショナルとしてリーズナブルにディシジョンメイキングしてプロブレムソルビングすることだよ。

 

山本君           はい、よくわかりました、黒川先生。

 

研修医の山本学君は納得いくまで渡辺先生と話をした。今まで頭の中でなんとなくもやもやしていた問題も、今回のハーセプチンの適応の話を練習問題として、腫瘍内科の第一人者、渡辺亨先生の考えに100%共感できた。山本君は浜松オンコロジーセンターでの研修は本当に有意義だと思った。いつしか、時計の針は午前2時を回っていた。明日も朝830分から外来だ。午後からは静岡県外科医会があるから三島に行かなくてはいけない。渡辺先生も特別講演で話をする。きっと、これからスライド作るんだろうな。大変だよな、よくできるよな。山本君は宿舎となっているホテルday by dayに帰った。見上げた空には三日月が浮かんでいる。

 

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ハーセプチン、やっと承認


ハーセプチンが転移性乳がんだけでなく、術後の乳がんにも使用できるようになりました。ずいぶん時間がかかりましたね。 承認概要は下記の通りです。つぎはラパチニブだ、とにかく早くやってくださいね、医薬品機構のみなさん。

 

【効能・効果】

HER2過剰発現が確認された転移性乳癌

HER2過剰発現が確認された乳癌における術後補助化学療法

 

【用法・用量】

 1. HER2過剰発現が確認された転移性乳癌の場合

 通常、成人に対して11回、トラスツズマブとして初回投与時には4mg/kg(体重)を、 2回目以降は2mg/kg90分以上かけて1週間間隔で点滴静注する。

 

2. HER2過剰発現が確認された乳癌における術後補助化学療法の場合

 通常、成人に対して11回、トラスツズマブとして初回投与時には8mg/kg(体重)を、2回目以降は6mg/kg90分以上かけて3週間間隔で点滴静注する。

これじゃ八方ふさがりだよ


「米国国内での安定した流通を確保するため、海外医師からの注文は制限する。これについて意見があれば、グラクソに言ってくれ。」 こんな内容のメールが、米国の薬局から届いた。その薬局はRXUSAといって、そこからは、10年ぐらい前から、わが国未承認薬を購入してきた。ハーセプチン治験終了後承認前の期間、国立がんセンターに私はいたのだが、厚生省にも確認し、個人輸入の手続きを踏んで、使用したい患者から直接RXUSAの銀行口座に入金してもらい入手した薬剤を使用していた。compassionate use という位置づけと考えている。同様にしてアバスチン、アービタックス、ネクサバール、なども個人輸入した。最近ではハーセプチンが効かなくなった患者にラパチニブを使っている。1ヶ月分で3400ドル、かなりの経済的負担だ。個人輸入の手続きは、以前よりだいぶスムーズに行くようになった。高いお金を払っても使ってみて効果がない、という可能性もある。幸いにして、今まで個人輸入した患者は4-5人いるが全員効果あり。もちろん単剤だ。ゼローダなんて併用不要だぜ。効果があったことを確認してからでないと次の注文ができないが、それからでは、入手が間に会わないという、綱渡り状態での使用継続であるので、それはそれで患者も、また、こちらもストレスを感じる。また、やはり、高価な薬なので、継続して購入することができず、使用を断念せざるを得ない人もいる。それども、どうにかこうにか、いろいろと工面して、ラパチニブを継続しているが、今日、RXUSAから冒頭のメールが来た。うわさによると、ヨーロッパで最近承認されたため、品薄感があるようだ。昨年末あたりのうわさでは、日本では、4月承認、6月から保険で使えるから、ということであったが、今日、GSKに聞いたところ、年末あたりになるらしい、という話。いったい当局のお代官様たちは何をやっているんだ??? 仕事が遅いよ、はっきり言って。個人輸入の道がこのように細くなり、日本での使用は年末までお預け。これじゃあ、八方ふさがりだよ。 優先審査品目が5つも6つもあって、手が回らないということだが、ラパチニブも優先審査対象のはずだ。ますぞえ大臣の横車で、ムコ多糖類代謝異常の薬がくりあげになったりして、そのしわ寄せという話もある。まあ、とてもまれな疾患だから、審査も進まない薬剤ということもあっただろう。先日、韓国からセカンドオピニオンを求めてやってきた肝臓がんの患者がネクサバールを使っていて効果がでていた。これではセカンドオピニオンもなにもあったものではない。あちらのほうが進んでいる。「ケンチャナヨ(大丈夫ですね)」でお帰り頂いた。日本では、ネクサバールはやっと腎癌治療に承認されたばかりだ。
いまや、情報はインターネットで瞬時にグローバルだ。ビジネスも同様にグローバル。医学情報もグローバル。なのに、薬剤の承認は、まったくのローカル。日本には医薬品機構という、何のための機構だかわからないような組織が活躍しているため、世界で承認されていないのは、日本と北朝鮮だけ、という冗談のような話が現実だ。いったい何を考えているんだ、厚労省は!! っていうと、その昔、威勢のよかったヒューザー小島社長のように、日干しにされてしまうかも。だけど、現実はあまりにも暗く、切ない。どうにかしてくださいな、お代官様。癌対策基本法で癌治療の均てん化と言っているが、それは、日本国内だけが低いレベルで均てんすればいいのだろうか。グローバルな均てん化が本当は必要なのである。
 
 

難易度高い腫瘍内科


週末は和歌山に講演に出かけた。雪の影響で新幹線からくろしお号への接続がうまくできず1時間遅れのスタートだったが、多数の看護師と若干の薬剤師も参加し、結構盛り上がりを見せた。尾浦正二先生を中心とした乳癌外科グループも元気のいい新人もたくさんいて、さすがに乳癌手術発祥の地だけのことはありますね。というわけで翌日、医聖華岡青洲の里を探訪した。20年かけて、マンダラゲ(朝鮮アサガオ)を中心に6種類の薬草から麻酔薬を作った。その麻酔薬をつかって1804年、老婆の左乳癌腫瘤を摘出した。消毒は焼酎を使って、メスやはさみは火鉢であぶって消毒したそうだ。麻酔は成功した、ということになっており、これを記念して日本麻酔学会や和歌山医大ではマンダラゲの花をロゴに使用している。手術も成功した、ということになっており、日本外科学会は100回記念で、華岡青洲とマンダラゲをあしらった記念切手を発行した。手術を受けた老婆は、術後8カ月で死亡した。これって、手術が成功した、ということで本当にいいのだろうか。問題なく手術は終わったことをとりあえず、うまくいきましたという。今でもそうだ。でも、それは、手術する意義があったというのとは話は別である。確かに絵をみると、局所進行乳癌なので、局所コントロールという意味では、この老婆は手術してよかったということになる。死亡原因はたぶん乳癌の転移だろうと思うけれど、当時はそういう概念はなかっただろう。200年後の今でも同じような概念で手術を考えている外科医は結構多いようにも感じる。腫瘍内科治療は200年たってもまだまだ100%成功という段階には達していない。難易度は高い。有吉佐和子の小説「華岡青洲の妻」を記念館で買ってきて読んだ。温故知新。

目に見えないものはわかりやすく語る


1月19日の浜松医療センターの市民講座では、放射線治療の飯島光晴先生のお話を聞いた。飯島先生は、毎週のようにカンファレンスであっているが、あれほどまでにお話がうまいとは知らなかった。一般市民を対象とした話でIMRT(強度変調放射線照射)や粒子線の理屈を自作のアニメを使ってうまく説明していた。先週は聖隷三方原病院放射線科の山田和成先生の話を聞いた。これは、がん診療拠点病院としてがん診療従事者を対象にやらなければならない講演である。先の浜松医大の総花的何の変哲もなき話に比べれば、ずば抜けてわかりやすかった。山田先生は、何せ、お声がよろしい。バリトンの染みいるような声で、これまた、放射線治療の話を実にわかりやすく解説してくれた。話やスライドはとてもオーソドックであるが、ご自分の経験や、最新の論文などを紹介しつつ、説得力のある話だった。IMRTについて、実際はとても手間暇のかかる治療計画策定が必要である、という話、初めて聞いた。よくわかった。また、脳転移に対するガンマナイフについて、あちこちの脳外科で、10個や20個の転移に対してガンマナイフをやっているのはもんだいではないでしょうか、と質問したところ、最初は当たり障りのないお答であったが、だんだんことの本質をはっきりとわかりやすくお話された、やりすぎだと思います、と。 東大放射線科の中川先生にしても、放射線治療という、目に見えないもの、だから、一般の人が必要以上に恐れるものについて、実にわかりやすくお話をされるものだ、と感心する。私も、タンポポの種、インクを川に流すたとえ、など、目に見えない転移や、抗がん剤の話をわかりやすく話すように努力はしている。しかし、外科医は、目に見えるものは全部とりました、みたいなわけのわからないお話がお好きのようだ。戦う相手は目に見えないものであるのに。