臨床試験を学んだ30年 


腫瘍内科レジデントとして国立がんセンター病院のある築地に赴いてから30年の歳月が流れました。すぐれた指導者たちとの巡り会いがあったればこそ、今日まで充実した日々を過ごすことができたと感謝しています。西條長宏先生は当時からランダマイズドトライアルの必要性を叫び続けていました。阿部薫先生にはがんの生物学に基づいた治療の重要性をたたき込まれ、ハーセプチンの日本での開発を任せられました。下山正徳先生には臨床試験のデータマネージメントのいろはを教えてもらいました。吉田茂昭先生はリーダーとして行動学を教えてもらいNSASでの人生勉強をすることができました。そんな私の経験を基にCSPORニュースに澤木正孝先生へのエールを送る檄文を投稿した内容を独り言にも載せましょう。

臨床試験とは、新しい治療方法の性能(効果 vs. 副作用)を最終的にランダム化比較試験で検証することです。ランダム化比較試験を行うためには、比較する予定の治療Aと治療Bの性能について、専門家集団の間でも、その評価が二分するような状況が存在することが必要です。これをClinical Equipoise (臨床的平衡)といいます。たとえば、HER2陽性の高齢者の術後にGKIT(ジーキット)先生は、パクリタキセル+ハーセプチンが必要と考え、HOWAT(ホワット)先生は、ハーセプチン単独でよいでしょう、と考えたとします。高齢者では、どちらが正しいかを結論づけるようなエビデンスはありませんから、どっちでもええんちゃうのと、陽気な大阪人は言うかも知れません。論争も闘争も好まない北海道人は、それぞれの先生の貴重なご意見を承りたいへん勉強になりました、と和を以て丸めるでしょう。しかし、このような状況こそ、将来の患者にとって「より正しい治療」を決めるためにランダム化比較試験が必要なのです。臨床試験は「エビデンスのない不確定さ」があるから、成り立つということなのです。「エビデンスがないから臨床試験はできない」と言うのは、全く検討違いだと思います。また、将来の患者にとってより正しい治療をきめるために、目の前の患者を「モルモット」にしていいのか!と、激しく詰め寄る患者団体もいますが、それも的外れのとんちんかんな論点です。ジーキット先生の選択と、ホワット先生の選択、どちらであっても間違った治療ではありません。現在、多くの病院で臨床試験以外として、つまり一般臨床における治療として、担当医師の好みでこんな治療がおこなわれているはずです。それを頭から否定するものでもありませんが、だからといってそれでいい、ということではなく、症例という貴重なリソースを浪費しないよう、臨床試験の枠組みの中で活用することが大事なのです。

ランダム化比較試験を計画するときに、欧米で行われている臨床試験をそっくりまねして、「日本人ではエビデンスがない」といった狭い了簡で、似たようなものを行っても、途中でぽしゃるか、結果が出たとしても、だからなんなわけ? といった情けない反響しか得られないという事例はたくさん見てきました。最新のエビデンスを知識袋に仕入れるために年がら年中、海外学会ばかり行っている欧米出羽守(おうべいではのかみ、と読みます。欧米で見聞きしたことを、欧米では、欧米では、と吹聴する守護職)の肩に止まった人まね小猿も頂けません。

インパクトの高い臨床試験を行うには、まず、患者にとって正しい治療が不確定の領域、未開拓の領域を敏感に見つけ、その状況をクリニカルクエスチョンとして定型化しEBMで言うところのPECO(Patient:どんな患者に、Exposure:ある治療をした場合、Comparison:別の治療と比較して、Outcome:結果はどうか)を立て、ランダム化比較試験の形に翻訳して、試験のコンセプトをまとめ、それに、実現可能性を考えて肉付けしてプロトコールを作り、倫理と科学の本質を見据えた「意味のある手順書」をまとめ上げ、根気よく試験を遂行し、全国の試験参加医師に対して上から目線ではなく、感謝と愛情をもって接し、得られた結果を、ほどほどにまじめで、そこそこにいい加減な統計学者と連携して解析してCONSORT STATEMENT にそってFIGURES、TABLESを作ることから論文を書きはじめ、平行してASCOなどに行って発表して、海外の研究者からのフィードバックを得てよりインパクトの高い論文に仕上げる、ことが大切です。この直前の「インパクトの」から始まり、「ことが大切です。」で終わる長い一文の内容を実践するには、10年あるいはそれ以上の長い歳月を必要とします。それは、まさにLong and Winding Roadであり、少年老いやすく学成りがたし、とはこのことだなー、とNSASBC01,02を手がけてみてつくづく感じています。しかし、人まね小猿だったら、こんな満足感は得られなかったことは確かです。

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民主主義の成熟度


今日の夜は国際臨床試験の独立モニタリング委員会(Independent Data Monitoring Committee:略してIDMC)がありました。この委員会はIDMCメンバー(腫瘍内科医、統計家)数名と、製薬企業開発担当社数名と、データマネージメントを委託されているCRO(Clinical Research Organization)会社から数名が参加します。最初のオープンセッションでは、これらすべてが参加し試験進捗状況とか、FDAとの審議状況とか、今後の予定とかを話しあい、そのあと、IDMCメンバーだけが部屋に残り試験の比較群別のデータを見て、効果、副作用を検討して、試験継続なり中止なりを決めます。この独り言でも、IDMCに関する様々なエピソードを紹介してきましたが、今回も、うーん、なるほどということがいくつかありました。オープンセッションでは、CROの担当者(とても利発そうに見える)がFDAとのやりとりを報告する際には、かならず、「discuss with FDA」とか、「talked with FDA」という表現を使います。つまり、FDAと対等の関係で協議する、というニュアンスです。negotiateとか、explainとか、時にはpersuadeという表現も使われることに気づきました。 一方、日本の製薬企業開発担当者(とても間抜けそうに見え卑屈に振る舞う)のように「当局のご指示を頂きまして」とか「当局に御願いに上がろうと思っています」とか、聞いただけで腹がたつような表現を定型句のごとくに使います。ここに、文化の大きな違い、民主主義の成熟度の違いが感じられます。我が国では、江戸時代から脈々と続いている「お上」意識が未だに続いていて、遠山の金さんや大岡越前のお白州判決言い渡しのような感覚で、裁定を伺う、という感じ。当局はお上だから偉くって、それには何も逆らえなくって、ただいいなりになって、何も考えようともせず、私たちは弱い立場にありますから、といった、間抜けな反応しかしません。能力がない、というのではなく、対等な立場で相談しよう、という意識がないのです。治験に関する意味のわからない膨大な書類や決め事、過剰な手順規定など、「なぜそれが必要なの?」と聞いても、「当局の指示ですから」としか答えられない、なぜを考えようともしない思考停止状態で仕事をすることになんの疑問を感じない担当者、CROの姿に最近、遭遇したので、ことさらなおさら、「discuss with FDA」という表現が印象深く、なるほど〜〜〜、と深く関心したわけです。ちなみにFDAは、Fuji Dream Airlines(鈴与) ではありません。

2013サンアントニオから学んだこと その2


1日目の午前中は、どれもいまいちの結果でした。分子標的薬剤の臨床試験結果を簡単にご紹介しましょう。

(1)キャベツはキャベツの巻

マルチナ・ピッカートによる「Neo-ALLTO」は、PFS、OSに差はなく、彼女いわく、この試験のプラマリーエンドポイントは、pCR(病理学的完全効果)であり、それを検証するための症例数、つまり検出力(パワー)を設定しているのでOSの差を検出できるほどのパワーはないのよ。OSの差は、来年のASCOで発表するALTO試験(術後治療での同様の三群比較)をお楽しみにね、ということでした。この試験の結果では、やっぱりキャベツはキャベツでしたが、手術後に1年間も[苦いキャベツ]を食べさせられ、こりゃかなわん、と、逃げ出したウサギもたくさんいたそうです。しかし、この試験ではとんかつをおいしくするというキャベツなりの意義はあるのですから、いかにしたら苦みをとるか、また、とんかつに盛るときにキャベツの適切な分量ということも考えないといけないでしょう。つまり、ラパチニブは1錠とか2錠でもいいかも、ということです。検証しましょう−。

(2)ミーハーねえちゃん登壇の巻

TRIO—US B07は、少数症例を対象として術前治療で抗がん剤「TC(DOCETAXEL + CARBOPLATIN)にハーセプチンを加えたもの(TCH)、タイケルブを加えたもの(TCTy)、ハーセプチンとタイケルブを両方加えたもの(TCHTy)の3群を比較した第二相試験でそれぞれ34例、36例、58例と少数。それでpCR(病理学的完全効果)を見た。結果はTCHで47%、TCTyで25%、TCHTyで51%。つまり、タイケルブはキャベツにもなっていないという結果。なぜneo-ALLTOと結果がそんなに異なったのか? 症例数が少なくて真実を見抜いていない? カルボプラチンにはキャベツは要らない? などの考察が成り立ちます。この発表は、内容、結果はこんなわけでしょぼいのですが前代未聞の現象がおきたのです。例によってDr.ヴォーゲルが質問したのですが、それまで、驚くほど冷静に淡々と発表していた演者のちょっと見にはかわゆいSara Hurvitsが突然、「やった、私にもヴォーゲルから質問がきた!! うれしー」ってな感じで壇上ではしゃいだのです。ああ、サンアントニオの壇上にもミーハーねーちゃんが登場してしまいました。

(3)超大物による巨大トライアル「大山鳴動して鼠も出ない」の巻

ハーセプチンの生みの親、デニス・スレーモンは足をけがしたとのことで電動カーで会場入りし松葉杖で登壇という痛々しいイントロでした。それで、結果も痛々しかったです。満を持して計画・実行されたBETHトライアルには、なんと3231症例が登録されました。この試験は、2cm以上のHER2陽性乳がん症例を(1)TCH(ドセタキセル+カルボプラチン+ハーセプチン)後ハーセプチン1年、(2)TCHにベバシズマブを加えたTCHB後ハーセプチンとベバシズマブ1年を比較、つまり乳がんでも、術後に使えばベバシズマブも効くんでないかい、という仮説のもとに検討、その結果、DFSもOSも全く全然、完璧に差なし。合併症は、ベバシズマブによる高血圧症がかなりの高頻度に、また、心筋虚血もベバシズマブで高率ということで、追加効果がないばかりかハームが全面にでる、という結果で、いいところは全くありませんでした。

2013サンアントニオ1日目に学んだこと


ポイント1 検診の意義

今年の日本乳癌学会でもとりあげたように検診の有用性に対して疑問をなげかけるプレナリ-セッションがアサイチにありました。指摘されている問題は(1) False positive = 擬陽性 (2)Over diagnosis = 過剰診断その1 (3)過剰診断その2 ほっといても悪さをしない「がん」を見つける事の三つです。擬陽性は、がんの疑い ということで、精密検査に回される女性の心理的、精神的負担は結構大きい、という話。過剰診断は、がんはないものをがんと診断してしまう「誤診」と、現在の病理診断の基準からいうと「がん」と分類されるけれど、実は見かけはがんでも、生命の存続に影響するようなことがおきないような状態に対して、手術や放射線などが行われてしまう、ということです。また、かつては治療の手立てが今ほどたくさんなかったので検診で見つけないと命が失われてしまったようながんに対して、最近ではハーセプチンをはじめとする優れた分子標的薬剤や、タキサン、アンソラサイクリンなど、利くときはめちゃめちゃきく抗がん剤があり治療の力が格段に進歩した結果、相対的に検診の効能が低下した、ということもあります。そういうことで「検診の有用性」に疑問が投げかけられているわけですが、検診自体の意義(マンモグラフィで微細な石灰化をみつけてカテゴリー4だの5だのと大騒ぎしてマンモトームやヴァコラなどの太めの真空針生検をしたり、温存手術したり、乳管内の広がりがあるから乳房切除したりすること)は、確かに思ったほど大きくはない(意外と小さい)とはいえ、検診には別の意義があるとの指摘もあります。それは検診活動をきっかけとして「Breast Cancer Awareness(BCA)」つまり乳がんに対する認識、関心、注目、注意度が高くなり、多くの女性が乳がんを気にする頻度が向上し、本当に治療が必要で治療すれば治る乳がん患者が医療機関を訪れる頻度があがるという点、それと、検診活動を通じて検診から治療への流れが構築され「Breast Cancer Treatment Team(BCTT)」が整備されたので、腫瘍内科医、外科医、放射線科医、看護師、薬剤師が同じ目線で治療にとりくむ下地(したじ)ができた、という2点です。今年6月の乳癌学会で取り上げたときは、セッションの進行もまずかったこともあり、あまり問題提起には至りませんでした。また、乳癌検診に命をかけている人々からみると、検診無効論などが定着すると、原発で飯を食ってきた原子力村の人々と同じ運命をたどるかもしれない、という懸念もあるかもしれません。なので、ここらへんで一度、ギアチェンジして、BCA向上とBCTT構築が真に必要な活動であることを共通の認識とする必要があるでしょう。

サンアントニオはめっちゃ寒いっす


午後にサンアントニオ入りしましたが今年は寒いです。天候の関係で乗り継ぎがうまくできずサンアントニオ入りできないチームもあるようです。夕方に、レジストレーションカウンターに行き学会登録費6万円を支払いしてきました。抄録本は作成しないでオンラインで見ましょう、ということです。それが当たり前でごんす。明日の初日の予習では、最初のプレナリーセッションで「乳がん検診は進行がん、がん死亡を減らすことができないので、もはや公衆衛生的な観点から公費を使っての実施の必要はなく、個人レベルで希望者が自己負担で実施すればいいんでないの、という発表と、術前の抗HER2療法治療の生存期間まで見た結果が報告されます。この試験は、NeoALTTO trial と言います。HER2陽性乳がんを対象に術前に、① 週1パクリタキセル+週1トラスツズマブ12回 ② 週1パクリタキセル12回+ラパチニブ(4-5錠/日)、③週1パクリタキセル+週1トラスツズマブ12回+ラパチニブ(4-5錠/日)の三群の比較で、病理学的完全効果は、①のトラスツズマブ群で29.5%、②のラパチニブ群で24·7%、③の併用群で51·3%であった。今回、PFSおよびOSの結果が発表されています。当時の独り言で、とんかつ定食にたとえるならば、トラスツズマブはとんかつでラパチニブはキャベツみたいなものですね、と書きました。今回、生存期間にラパチニブがどの程度の力量を発揮することになるか、キャベツのままで終わるのか、それともパセリに格下げか、はたまた、とんかつプラスエビフライ定食に大躍進するのか、結果が楽しみですね。他には、トラスツズマブ+アバスチンの話もあります。

特定秘密保護法は必要だと思うけど


戦後70年、きちんと法整備をしていなかったのだし、この国際化時代に諸外国と連携した安全保証を実現するには、日本だけ秘密を守るというお約束がなければ歩調をあわせることができないのだから法整備は必要だと思います。知る権利、知る権利と、権利ばかりを主張する風潮にあるけど、物事をよく考える義務、国民として果たすべき義務というのもあるわけで、そのあたり良く認識しなくてはいけないと思います。昨日の「八重の桜」で山本覚馬が同志社卒業生に「主は国々の間をさばき、多くの国々の民に判決を下す。彼らはその剣を鋤に、その槍を鎌に打ち直し、国は国に向かって剣を上げず、二度と戦いを学ばない」と話す場面がありました。これは、聖書のイザヤ書、ミカ書などに出てきます。ふかく、ふかく考えなければいけない問題です。個人情報保護だから患者の手術日はカンファレンス資料に書いてはいけない、とか、形式ばかりの空回りがやけに目につきます。

めまぐるしかった11月


11月はしゃんしゃん大会にはじまり栃木庭園交流会、放射線治療大絶賛大会、神戸がんプロ、札幌リンパ浮腫の会、武蔵小杉キャンサーボード、がん情報局活動報告会、立川分子標的、そして琉球乳腺倶楽部と、講演活動が目白押し。乳癌学会のすべてのミッションを完了したこともあり、新しい気持ちで新ネタを盛り込んだプレゼンテーションを用意し多忙で充実した月間でありました。神戸がんプロでは南博信先生の企画で「高機能がん診療所」を目指す若き腫瘍内科医に、ワーキングモデルとして話をしてほしいということで行ってきましたが、多くの元気の良い若者から多くの質問があり手応えを感じました。具体的に高機能がん診療所の開設を志している若者もおりうれしい限りです。札幌リンパ浮腫は、高橋将人先生が世話人をやることになったので是非講演頼みます、との依頼がありました。競合スケジュールもあったのですがかわいい後輩からの依頼でしたのでぎりぎり調整して、消えゆくリンパ浮腫というテーマで乳癌診療の時代的変遷を語ってきました。北大同期の亀田くん、藤野くんも来てくれて、おもしろかったよ、と言ってくれました。当日はジャニーズ「嵐」のコンサートがあった関係で、札幌には泊まれずまさにとんぼ返り、山下啓子さんには今回もあうことができませんでした。武蔵小杉は我が愛弟子の勝股範之先生が定期的に開催している勉強会で、正しいコミュニケーションをテーマに、お膝元である日本医大で丸山ワクチンをEBM⇒SPIKESの流れで、適切に吟味して参りました。がん情報局活動報告会では、乳癌学会改革の経験を今後のがん情報局の活動にどのように活かしていくか、という視点で講演、その前に宮本君が活動内容、収支決算について、包括的に話をしてくれましたので、今年こそは、多くの寄付が集まるものと期待しております。皆さん、ご協力の程、御願いします。そして、立川、これは杏林大学の井本先生の依頼でしたが、あの地域、ムルアカ林、スキンヘッド鈴木、アウトサイダー佐藤など、昔からよく知っている面々がおり、楽しい討議ができました。井本先生との友情ももう二十年越しになるね。新たに有力なメンバーが加わるそうで、益々、レベルアップする青梅街道ネットワーク、楽しみです。そして、30日は沖縄、今年で14年目の連続講演記録ですが、年々、沖縄の乳がん診療レベルが上がっていることを実感します。今年は転移性乳がん治療の原理原則を考えるということで、松沼先生との2枚講演。ルミナルB-HER2陽性をテーマに、基本的な考え方を論じてきました。そして、地域毎のゆるい臨床試験(トライアル)として、「ゆるトラ」の必要性を提案してきました。宮良先生も「かつて、沖縄地区でトライアルを計画して、田○某などに指導を依頼したところ、いろいろと枝葉末節を言われて、とても厳しいトライアル、つまりきびトラになってしまって結局うまくいかなかった、たしかにゆるトラは大切だと思う」と言っていました。ゆるい、ということは、いいかげん、ということではなくプラグマティックということ、アトラス試験がゆるトラの代表です。当日はちょうど前の日に明石定子先生が沖縄で「女性医師の展望」の講演をしたので、当日も会場、宴会に明石先生も来てくれました。それから、翌日の那覇マラソンに参加するので、岡南先生も来てくれました。翌日に備えてアルコールは遠慮します、と言っていたのに、宮良先生に、那覇マラソンは来年もあるけど、このメンバーで飲む会は、二度とないからよく考えるようにと言われて、最後までつきあってくれてありがとう! マラソン完走したのかね? 浜松にも来てね、ということで、11月はあまりブログ更新できませんでしたが、そういうわけで宜しく。12月はまたサンアントニオとかあり、忙しい師走ですがダイジョービー。楽しいお正月をめざして、ガンバロー! おー!!