月: 2017年6月

つばめの子たちも親と見間違えるぐらいに育ちました。5個の卵が5羽の雛になり、昨日は１羽の雛が巣の縁の外側につかまっていました。今にも巣立ちそうですが、あいにく今日は雨。雛たちは巣でおとなしくしています。

行政特区、岩盤規制、官僚社会、という一連のキーワード。我々の日々の生活と無関係ではない。（事例１）ちょっと買い物をと思い、路地に駐車しといたら駐車違反の紙を貼られてしまった。先日、高速で20km/hオーバーでねずみ取りに引っかかり、このままだと免停になる。よし、友達のお父さんの県警部長に頼んでもみ消してもらおう。（事例2）中学3年生のできの悪い娘。遊んでばかりでタバコ、アルコールは当たり前。お父さんは歯医者さん、それなりの地位がある。このままだと三流高校、すけばん高校にも入れないかもしれない。よし、お父さんの患者の市議会議員に頼んで、市立高校にどうにか合格させてもらおう。こんな小細工を知り合いの警察官僚、地方官僚にお願いしたという話。官僚社会の抜け道で、さもしい、いやしい行為である。倫理意識が多少向上した現代は以前ほどは横行してはいないが、まだまだそれが正しいと思っているソサイエティーは存在する。

江戸幕府以来培われ明治政府で完成した官僚に規制された行政組織の中で、我々は安心・安全な日々を送ることができるが、そこに岩盤のような突破できない不便性、行きすぎた規制と感じる時、悪いことをしないと突破できない、あるいは、官僚による行政の枠を外して自由に、やりたいように、特別な地域をつくり、思い切った改革のモデルをつくろう、ということで、○○特区、というのが提案されて実践されてきた。特区というのはあくまで、モデルとしてやってみて、行きすぎ行政機構によるやりすぎ規制を見直そうというものである。しかし、阿部政権、昭恵夫人、は、立場を利用して、お友達に便宜を計ってしまったため、今回の一連の疑獄事件に至ったのである。第一次阿部政権のときも強行採決をやりまくった。あのときは潰瘍性大腸炎の悪化で、お腹が痛くなって首相を降板した。そのときの失敗に対する反省からではなく、潰瘍性大腸炎のサラゾピリン、ペンタサ、アサコールやリアルダといったメサラジン（5-ASA）系薬剤の進歩のおかげで、再登板の阿部首相は、お腹が痛くならず、強引な政権運営を実現できるようになったのである。今の阿部政権には、「強力なリーダーシップ」と言う表現は当たらず、「身勝手で強引な政権運営」で、多くの国民の心に陰を落としている。お友達とのクラブやバーベキューの写真が世の中に流出、そのお友達のために特別な便宜を図っているだけのはなしで、天下国家を論ずる姿とはほど遠い。アサコールによる体調管理とおばかな昭恵夫人の身勝手な行動に端を発した阿部疑獄の終焉は近いような気がする。「行きすぎた医学の進歩が国を滅ぼす」という國頭英夫くんの名言はここにも当てはまる。改めて、市立高校に裏口入学したすけばんの現在を確認してみた。表向きはハイソな奥様を演じているが、その行動はやはり身勝手で世間知らずのスケバンである。歪めた行政の産物であるが本人、周囲はそれを認識していない。歪曲の末路は必ずやってくる。

 

「羹に懲りて膾を吹く（あつものにこりてなますをふく）」とは：

ある失敗に懲りて、必要以上に用心深くなり無意味な心配をすることのたとえ。羹（肉や野菜を煮た熱い汁物）を食べたら、とても熱くて懲りたので、冷たい食べ物である膾（生肉の刺身。鱠では生魚となり誤り）を食べる時にまで息を吹きかけて冷ましてから食べようとしてしまう、という状況を表している。

昨日の多地点カンファレンスでノバルティス（沖縄の営業担当者）から、是非話したいということで45分間にわたりEverolimus（アフィニトール^Ⓡ）やOctreotide(サンドスタチン^Ⓡ)による「神経内分泌腫瘍」治療のレビューを聞いた。それはそれは素晴らしい話であり、一同感銘を受けた。こうなったいきさつは、前回佐々木御曹司が「『神経内分泌的特性を備える』乳がんに対して、彼の前任施設では、神経内分泌腫瘍の性格を有すると言われる小細胞肺がんと同じように、エトポシド、シスプラチンによる治療をしている」という話をしてくれて、賛否両論、議論が盛り上がったからである。確かに、カルチノイドとか、膵臓、消化管の神経内分泌的性格を有する腫瘍や、間脳下垂体の異常による成長ホルモン過剰産生疾患（末端肥大症、巨人症）でも、サンドスタチンや、その改良型であるソマチュリンが効果を発揮するし、抗がん剤としてはプラチナ、エトポシドなども使用されることがある。だから、類似の性格を有する乳がんの病型に対しては治療戦略かも知れない。そんな状況でのノバルティスからの自発的申し出に対して一同、期待に胸を膨らませたのであった。営業サイドとはいえ、ノバルティス社員としての参画は、おそらく、開発部門、パブリックアフェアーズ部門からも、乳がん治療研究、診療に対する支援の意志表示と捉えたのである。つまり、我々が興味を有する、「神経内分泌的性格を有する乳がんに対する、サンドスタチン、アフィニトール併用の臨床第2相試験」的な研究に対してノバルティス社が何らかの支援をしてくれるのではないか、ということである。45分もの長きに亘る商品説明のような話を聞かされた後、質問してみた。「御社はこの多地点グループの臨床研究を御支援下さるおつもりがおありのことと思いますが如何でしょうか？」と。その返答は「ノバルティスは臨床研究試験は行えない状況です。」とのこと。確かに、降圧剤でデータ改ざんをしたり、研究者になりすまして社員がうその報告をしたり、と、ノバルティスの悪行は許しがたい。しかし、だからといって、何も活動をしない、自分から言い出しておいてノバルティスは臨床試験には関与できないのです、ということでいいのだろうか。悪行は働いてはいけないが、だからといって本来すべき企業活動からも手を引いてしまう、というのはまさに「羮に懲りて膾を吹く」の諺の通り！と思った次第である。

ASCOで勉強している間、浜松の見守り隊が毎日の生態観察日記を送ってくれます。雛は5羽の模様、今のところ、落下、カラス襲撃、その他のアクシデント、インシデントはなようです。まだ、研ナオコのようなブス顔ですが、成長が感じられます（写真参照）。明日、日本に向かいます。さよなーらーシカゴぉ〜、さよなーらーミシガン湖〜・・・・・。帰りの機内映画は遠藤周作原作の「沈黙」を見よっと。原作は高校三年の時に読みました。無事の帰還を祈って下さい。

今日は冷房がキンキンによく効いて、外からカモメの声が聞こえるホールD2で乳がん初期治療のセッションがありました。初っぱなの演題が「APHINITY TRIAL」の結果です。HER2陽性乳がんの術後のACとかの抗がん剤のあと、ハーセプチンを1年（＋プラセボ1年）使用する標準治療群とそれにパージェタ1年を上乗せする試験群との比較、症例数は4803人、日本からも303人が被験者として協力してくれている。4年の時点での無再発割合は、92％対90％、統計学的には、P＝0.045、ということで有意差が出たということである。この試験結果、実は、今年3月のSt.Gallen Conference直前にロッシュ（日本では中外の殻を被っている）がプレスリリースをして有意差があったぞっ！！と大騒ぎになり、それをうけてSt.Gallenのパネリストの間でのメーリングリストで、投票（Voting）の質問に加えるかどうか、が問題となったが、科学的なデータも見ないで科学者が踊らされてはいけない、ということで様子見になりました。パージェタと言えば、HER2陽性の再発乳がん患者で検討したクレオパトラ試験で生存期間を1年半も延長させるというしっかりした結果が出ました。そして、「プレスリリースで有意差」ということもあり、Late Breaking Abstract、つまり直前までAbstact（抄録）が公開されない、という、期待を膨らませる要素が三つもあったので、会場はセッション開始前から熱気に包まれていました。ところが発表の内容はちょっとがっかり(´・ω・`)。その部分が終わると会場から聴衆の半分ぐらいがぞろぞろぞろと出て行ってしまいました。佐伯俊昭先生も頭を抱えて出て行きました。こ大山鳴動して鼠一匹でたよ、とはこのことです。その後の発表は、寒い室内に空しく響き、凍えそうな広いホールでカモメの声がこだまする、まるで、「津軽海峡冬景色」のような時間が流れています。以上、会場からお伝えしました。あ〜あ あ〜♪・・・・

トリプルネガティブ乳がん（Triple Negative Breast Cancer）は、そもそもER(エストロゲン受容体)、PR (プロゲステロン受容体)、HER2の三つが陰性のものをいうので、ホルモン療法、抗HER2療法は効きません。だからと言って何も効かないか、というとそうではなく、術前化学療法の細胞毒性抗がん剤が劇的に効いて、しばしば病理学的完全効果（Pathological Complete Response: ｐCR）、すなわち手術でとってみたらがんがすべて消えていた、という状態をしばしば経験します。細胞毒性抗がん剤も確かに副作用は強いです。しかし、我々のような熟練した腫瘍内科が行えば、副作用は一時的で必ず回復します。その技は、ガイドラインにのっているような知識でも、お作法の繰り返しの経験でもなく、センスと洞察力を働かせた日々の修練の積み重ねです。抗がん剤が効くTNBCをどうやって見つけるか、同時に、TNBCに効く今までとは異なったあたらしい分子標的薬剤がないだろうか、という方向に我々の努力は向かっています。

抗がん剤が効くような、あるいは特殊な分子標的薬剤が効くようなタイプを、いまTNBCと分類されているなかから見つけ出そう、というのが、今回の発表のうちの「4つの遺伝子の発現状況からTNBCを6病型に分類しよう」という試みです。今後期待しましょう。

TNBCの中には、BRCA遺伝子変異を有するものが少なからずあります。BRCAとは遺伝性乳がん・卵巣がんで問題になる遺伝子で、その遺伝子は、傷ついたDNAを修復する働きがあるのですが、遺伝子に変異がおきると、DNAを修復する力が落ちます。BRCAが働かない場合、傷ついたDNAはPARPという酵素により修理をうけますBRCAが変異している、あるいは働きがおちているときに、PARPがはたらかないと細胞は死滅します。この理屈を活用して、BRCAに変異がある乳がん患者をPARP阻害剤で治療するとがんの修復ができなくてがん細胞が死滅する、という治療法が今、注目されています。

わかりやすく言えば、Boeing787のひとつのエンジンが故障したときに、反対側のエンジンを止めれば、暴走した飛行機は不時着させることができます。しかし、その場合、相当な操縦技術が必要で、そう簡単にいくものではありませ。それが、今回のTNBCセッションの課題の二番目、PARP阻害剤の開発です。また、TNBCの中には、蠅がたかるようにリンパ球ががん細胞のまわりに沢山みられるタイプがあります。昔から病理の先生が腫瘍内浸潤リンパ球として着目してきたことです。ただ、そのようタイプを客観的に見つけること、検査方法の確実性（analytical validity）が乏しく秋山先生の判定と大井先生の判定がことなる、なんてことはざらにあります。とにかく、リンパ球が沢山たかっているということは、山口組事務所を警察ががさ入れするように、一触即発の状態ということです。そこで、免疫チェックポイントを外してしまって、たかっているリンパ球に、「進め−」の進軍ラッパを鳴らしてあげる、あるいは、警察が礼状を出して組事務所にがさ入れにはいる、ということで、ペンブロリズマブ、ニボルマブなどがTNBCの治療に活用できないかというのが三つ目に演題です。この結果は、効く被験者は治癒するぐらいによく効くが、効かない補とは全くきかない、という結果です。森元総理は効く人だったのでああやって、いいんだから悪いんだかわからないけど、活躍しているわけです。新薬の開発、対象症例の絞り込み、治療のマネージメントなど、いずれの側面でも、少し光明が見えてきたようです。

HER2感受性では、「世紀のネガティブデータ」と呼ばれ2015年ASCOでポール・エリスが発表し会場からは質問もでず、拍手も乏しい発表で、大山鳴動して鼠一匹でありました。今回は、最終解析結果で生存期間も発表されるとうことでしたが、今年の1月に既にＪＣＯに論文が出ており、内容は知っていたので感動もなく時間がすぎたのでした。その他ふたつの演題は、取るに足りないパセリの評価の話でしたので割愛します。

ＭＡＲＩＡＮＮＥ試験：

発表者はスライドにも「Edith Perez」となっていました。しばらく前に彼女がGenentechに移ったと言う話を聞いていましたが、今日はそのまま発表するんだなと思っていました。ところがというかやはりというか、Edith Perezの利益相反開示スライドに「Roshe/Genentech社員」「Roshe/Genentech株式所有」とあり、演者もカルロス・バリオスが勤めました。たしかにGenentech社員がこの発表をしたら総スカンにあうだろう、みたいな内容でした。

こMARIANNA試験が発表された2015年はトラスツズマブにヘルツズマブを加えたクレオパトラ試験の結果が公表された翌々年だったので、Ｔ-ＤＭ１にペルツズマブを加えれば、さぞかし素晴らしい結果がでるだろう」と会場は大いに盛り上がっていたのですが、結果が表示されるとどよめきと共に沢山の人が会場を立ち去っていきました。おそらく、Genentechの株主たちだったのでしょう。

今回も、結果としては同じで、生存期間の延長もなく、Ｔ-ＤＭ１にペルツズマブを加えてもいいことはないということでした。しかし、どうにか差を出そうと事前に計画していなかった解析をしてみたりしても何らポジティブな結果が出ていません。こんな恥ずかしい解析をもし、Genentech社員になったEdith Perezが発表していたら、それこそ二度とＡＳＣＯには参加できなかったでしょう。今回も会場では見かけませんでしたので、おそらくどこかの保養地に友達にミッチーと出かけているでしょう。ＪＣＯにのった論文では、Ｔ-ＤＭ１はトラスツズマブ＋パクリタキセルと同等の効果でしかも副作用がすくない、ということが結論となっていました。今回もその点にフォーカスを絞ればよかったのでしょうが、株主たちがこのような恥ずかしい発表に導いたに違いありません。

今年のＡＳＣＯは全体的に運営が合理化されました。学会参加の事前登録をすると昨年までは自宅にネームプレート、チケットなどが国際〒で郵送されてきましたが今年からは、会場でphoto IDを提示して本人確認して受け取るという仕組みです。世界中からやってくる参加者全員に事前に郵送するというのはお金もかかるし手間もかかる。なので、合理的っていえば合理的だけど、担当者がもたもたもたもたと印刷して、おしゃべりしながらの作業だけに長蛇の列ができていました。セッションの質疑応答のやり方も変わりましたがそれはまた別の機会に。

さて、今日は転移乳がんの治療のoral abstractセッションがありました。全体的に低調という印象でした。

ホルモン感受性、HER2感受性、Triple Negativeの3病型にわけて、アドリアだのタキサンだの細胞毒性抗がん剤はほとんど、いや全く話題に上らず、「生物学的治療（Biological Therapy）、もっと的確(precise)治療」という方向性は評価できると思います。

ホルモン感受性乳がん

ホルモン剤（タモキシフェン、フルベストラント、アロマターゼ阻害剤）などの主役薬剤ではなく「サイクリン依存性キナーゼ４と６」を阻害する薬剤についての発表でした。

エストロゲン受容体刺激は細胞分裂周期を制御するタンパク質「サイクリンＤ1」に伝わり次に「サイクリン依存性キナーゼ４」と「サイクリン依存性キナーゼ６」に伝わり細胞周期のＧ１期（第一休止期）からＳ期（合成期）への移行を刺激、つまり、細胞分裂が進みます。サイクリン依存性キナーゼの働きを抑えると細胞分裂が停まりますＧ1 arrest：アレストとは逮捕するという意味：受験時代は「あれ、すっと逮捕する」と覚えた)。この働きをもつ薬剤が「サイクリン依存性キナーゼ阻害剤」というグループの経口薬、現在、しのぎを削って開発が進められているのが、パルボシクリブ（ファイザー）、リボシクリブ（ノバルティス）、アベマシクリブ（イーライリリー）です。アロマターゼ阻害剤もそうだったけど同種同効薬の開発は人間の本性が出るね。

ＭＯＮＡＲＣＨ２試験
アベマシクリブの臨床第III試験で、おしりが痛いホルモン注射「フルベストラント（フェソロデックス）」＋アベマシクリブ対おしりが痛い注射「フルベストラント」＋プラセボの比較試験です。結果は、無増悪生存期間（つまり病気がすすまない期間、治療が続けられる期間）は伸びるけど、アベマシクリブ併用では、下痢が86％、激烈な下痢が13％の被験者に生じ、投与量を減量しなければならなかったということでした。投与量を減量しても下痢は軽減するそうですが、効果は損なわれなかったと、発表者のジョージ・スレッジは、ヴォーゲル・ニューヨークの質問に答えていました。生存期間は「まだ観察期間が短いのでわからない」ということでした。生存期間の話は次のパートで触れるとして、おしりが痛いホルモン注射「フルベストラント（フェソロデックス）」をさらに長い期間注射しなくてはならず、また、下痢でおしりの周りはただれて座るのも歩くのもつらい、しかも、生存期間はのびないだろう、といことでは、患者さんを本当に幸せにしているだろうか、と首をかしげたくなります。

 ＰＯＡＬＯＭＡ２試験
次の演題は、三者のなかでは開発が先行しているパルボシクリブ（ファイザー）についてです。この薬剤については、大御所「デニス・スレイモン」が昨年のサンアントニオ乳がんシンポジウムで、おしりは痛くないけど関節がこわばるホルモン剤飲み薬「レトロゾール（ジェネリック製剤18品目および老舗ノバルティスのフェマーラ）」＋パルボシクリブ対レトロゾール＋プラセボとの比較で、無増悪生存期間（つまり病気がすすまない期間、治療が続けられる期間）が伸びる、だけど生存期間は「まだ観察期間が短いのでわからない」という発表があり今回は満を持して、生存期間について発表ということで激しく期待したのですが、激しく失望しました。結果は生存期間のハザード比0.813（95％信頼区間0.429〜1.345）、Ｐ値0.42ということで常識的に考えれば「差はない」ということです。しかし、デニス・スレイモンを生涯の師と仰ぐ演者のリチャード・フィン君は「数値上（numerically）、37.5ヶ月と33.3ヶ月で4.2ヶ月の生存期間の延長は認められた」とシャーシャーと言っていました。勝俣先生が知ったら口をとがらせて怒りまくるでしょう。「生存期間が延長しないけど、無増悪生存期間は延びるということは、細胞毒性抗がん剤治療期間を短くすることができるというメリットがある」と言うような全く根拠のない、その場しのぎの説明もしていました。お若いフィン君、ファイザーの毒牙にかかってはいけないよ。増田くんにも言っておいたけど、今のうちに「研究者の正義」を学ばなければいけませんよ。

 

ＴＲＥＮＤ試験

イタリアからの発表です。ホルモン剤が効かなくなった被験者を対象にして、そのまま（効かなくなった）ホルモン剤にパルボシクリブを加える群と、パルボシクリブ単剤を内服する群との腫瘍縮小効果、効果持続期間などを比較するランダム化比較試験で前の2試験が製薬企業お抱えドラッグハンター試験であるのに比べ、手作り感満載、まるでＪＣＯＧ試験のような暖かみのある試験です。しかし、片群60症例づつですので結果はしょぼく癌治療学会で発表されるような内容でした。ＣＲは共になく、ＰＲ6例と4例、24週以上のＳＤがホルモン継続してパルボシクリブを加える群25例対パルボシクリブ単独群31例という結果です。効かなくなったホルモンをやめてパルボシクリブだけにしてもいいよ、ということはいえるのでしょうか？

 

以上の3試験をVanderbilt大学医療センターのイングリッド・メイヤーさんがレビューをしました。彼女のまとめは：

CDK4/6阻害剤は単剤で使えますか？→たぶん使えないでしょう。

CDK4/6阻害剤とアロマターゼ阻害剤併用は生存期間を延ばすか？→もうちょっと見ないと・

私たちはCDK4/6阻害剤とアロマターゼ阻害剤を全ての患者でつかうことになるでしょうか？→そうはならないでしょう。生存期間の延長が証明されれば別だけど・・・

CDK4/6阻害剤は治療のどこかでは使用した方がいいのでしょうか？→それはその通りです。ＱＯＬもいいし、効果が伸びるし、化学療法の開始を遅らせることができるから。

ということした。一方私のまとめはというと

大山鳴動して鼠一匹とはこのことだ。いままでもタイケルブとか、アフィニトールとか、効果持続期間は延長しても生存期間が延びないという薬剤はろくでなしばかりだ。

しかし、CDK4/6阻害剤が一錠500円ぐらいで下痢もロペミンで治まるなら使ってもいいかな。でちょっと調べてみたらアメリカで承認されているパルボシクリブ（商品名：IBRANCE（イブランス）は1錠、842.38ドル、ふーん、えっ？　ドル？？　ということは92998.45463986円つまり1錠9300円、１ヶ月で30万円近くになる。しかもおしりの痛い注射と合わせて使ったら、お金はかかる、おしりは痛い、下痢はする、とろくなことがない。ということでこの薬は必要ないと思うけどどうだろう。何かいいことあるかなー？？？　副作用のすくないケモはいくらでもあるしずっと安上がりだと思うけど・・・。三者とも米国資本だし、沢山使えばMake America Great Again!! の旗印のもと、トランプおじさんに気に入られるから一生懸命、サイエンスをビジネスにしているのでしょうか。しかし、彼も弾劾されるよだし頭を冷やして考えよう！！

シカゴ出張中のところつばめ見守り隊のすみちゃんから孵化の連絡がありました。今のところ1羽です。黄色いくちばしが見えます（点滴棒の先にスマホを縛り付けて撮影）。