厚労省・医薬品機構の視点


リュープリン、ゾラデックスなどの「LH-RHアゴニスト」は、性腺刺激ホルモン阻害作用をもつ薬剤で、性腺(卵巣、精巣)の働きを抑えるので女性では「閉経前乳がん」の治療薬として承認されています。アリミデックス(アナストロゾール)、フェマーラ(レトロゾール)、アロマシン(エキセメスタン)などのアロマターゼ阻害剤は「閉経後乳がん」の治療薬として承認されています。閉経前乳がん患者に、リュープリン、ゾラデックスを使用すると卵巣の働きが停まり閉経後と同様の状態となるので、アロマターゼ阻害剤を併用することで、治療効果増強が得られます。内分泌学的に、このようにかんがえるのが「常識」であり、15年も前から浜松では、この併用は当たり前の様に使ってきています。保険でも当たり前の如く承認されています。しかし、しかし、かたや閉経前の薬剤、こなた閉経後の薬剤、ということで、名古屋地区ではいまだに、併用は認められないということで、「卵巣摘除術を行わないとアロマターゼ阻害剤が使用出来ない」となっていて、県境を越えて浜松まで、リュープリン。ゾラデックス+アロマターゼ阻害剤の併用治療をうけに来る患者さんがいらっしゃいます。このように両系統薬剤(LH-RHアゴニストとアロマターゼ阻害剤)の併用を認めない、保険で切られるという未開地域がまだまだあちこちにあります。

フェソロデックス(フルベストラント)の使用出来る状況、つまり保険で承認されるのは、今年9月から「乳癌」となりました。それまでは、適応は「閉経後乳癌」でしたので、アロマターゼ阻害剤同様、フェソロデックスはLH-RHアゴニストと併用できない、ということでしたが、今は「リュープリンあるいはゾラデックスとフェソロデックス」を合わせて閉経前乳癌患者の治療に使用することができます。腫瘍内分泌学的に考えれば当たり前のことです。ところが、添付文書には「なお、閉経前乳癌に対しては、LH-RHアゴニスト投与下でCDK4/6阻害剤と併用すること。」という、限定但し書きがついています。これは、イブランス(パルボシクリブ)の臨床試験(Paloma-3 )で、対象となった閉経前患者では、イブランス+フルベストラントに「LH-RHアゴニスト剤」であるZoladex ®が併用されたからです。つまり、イブランスとの併用ならば、閉経前では、フルベストラントとLH-RHアゴニストの併用はOKだけど、それ以外の状況では、閉経前乳癌患者に、フルベストラントとLH-RHアゴニストの併用してはだめだよ、と読み取れます。エビデンス原理主義のGKIT(が●け●いと●)のような対応ですね、と思いきや、頭隠して尻隠さず、で、(Paloma-3 )で使っているのは、Zoladex ®であり、リュープリンは使用されていません。いいんですか? エビデンスがないのに、イブランスとフェソロデックスとリュープリンを併用しても?? 厚労省・医薬品機構は、原理主義を貫くなら、Zoladex ®に限る、とするべきところではないですか? 不可解ですね。ナショナルフラッグカンパニーである武田さんに媚びたのでしょうか? なんて言われても仕方ないですね。ですから、私が言いたいのは、あまり、エビデンス原理主義に基づく頑なな行政対応はしないでほしい、ということです。リーゾナブルにフレキシブルに、患者に優しい行政対応をしてほしいということです。ゾラデックスでもリュープリンでもいいですよ、というおおらかな対応が望まれるのです。愛知県では使えなくって静岡県では使える、これではまるで愛知県が北朝鮮みたいではないですか。愛知県には、天下のイワタヒロジーがいるのに、どうしてこんなことになっているのでしょうか? 行政は、思い切って脱皮して、エビデンス原理主義の厚い殻を脱ぎ去らなければいけないのです。2017年は数時間で終わりです。2018年を迎えるにあたり、厚労省・医薬品機構はもっともっと国民に優しい視点をもった医薬品行政を目指してほしいと思います。

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San Antonio “FDAの視点”


SanAntonio Breast Cancer Symposium 2017 で注目したことの一つに「FDAの視点」が明確に感じられたセッションがあったことです。火曜日のFDAのTatiana M. Prowellの教育講演と、FDA Director of Oncology Center of Excellence(がん領域のトップ)のRichard Pazdurによる「薬剤開発の過去と未来」というタイトルの受賞講演です。Tatianaの講演は、スライドあり、ネットでも音声のついた動画も提供されています。Richard Pazdurの話はスライドを使用せず、また、音声もネットで聞くことはできません。そうだろうと思って、スマホで音声を録音しておきました。その内容について、お伝えしたいと思います。

Tatiana M. Prowellの教育講演で印象に残ったことをメモしました。
(1)FDAの承認を得ることが究極の目標だなんて考えてはいけないわ 究極の目標はね、患者も医師も長く使いたくなるような良い薬の承認をえることなのよね
(2)米国民、米国の状況に適した試験が必要だけど、必ずしも米国で実施した試験でなくてはだめ、ということはないわ (日本でやってもいいのよ)
(3)臨床的に意味のある試験をやってほしいの。統計学的に有意だと言ったって臨床的な意味が乏しいような試験結果はゴメンだわ
(4)投与量についてはよくお考え遊ばせ たとえばね、フルベストラントはもっと投与量をふやせば効果もあがるでしょうし、副作用もそんなに強くならないかもね ダサチニブは投与量をへらせば、同じ効果で副作用を軽くすることができるかもね
(5)バイオマーカーを早い段階から評価するほうがいいのよ、覚えておいてね その場合、バイオマーカーの陽性的中率(Positive Predictive Value)と陰性的中率(Negative Predictive Value)についてしっかり評価しておいてね
(6) Patient Reported Outcomeが最も重要だからね、QOLとか、患者満足度などを正しい方法で評価しなくてはだめよ

Tatianaが言っていたって、皆に伝えてくれるとうれしいわ♡

Richard Pazdurの受賞講演で印象に残ったこと
1990年代の終わり頃のがんの薬と言えば、効果は乏しく副作用は激烈だったので、生存期間の延長がないかぎり役に立つ薬とは考えられなかった、だから「ふたつ以上の独立した第3相試験でOverall Survival の検証が必要」という状況だった。それが、2000年代を迎え、Overall Survival を評価することが困難になってきた。その理由は三つある。一つ目は、臨床開発の早い段階から奏効率なり、PFSなりで、かなり大きな差が認められるような薬剤がふえた。そのため、生存期間を評価することが倫理的に難しくなったこと、二つ目は、セカンド、サード・・ラインと、有効な薬剤が多くなってきて、長期間に及んで生存期間を評価することが難しくなってきたこと、三つ目は、サブセット毎、バイオマーカー毎に評価する場合、症例数が少なくなってしまい、大規模な、生存期間を評価するような臨床試験が成り立ちにくくなってきたこと、である。しかし、生存期間(OS)は、かならずセカンダリーエンドポイントして評価することが必要である。もう一つ、OSは、有効性の指標であると同時に毒性(副作用)の指標であることも忘れてはならない。長生きする、ということほど、副作用が軽いことを物語る指標はないからだ。

そうすると、PFSをみればおしまい、それでFDAが承認したから、それ以上の検討はいらない、というのではなく、OSはきちんとみなければいけないが、それが困難な時代になったことも事実である。しかし、患者にとっても医師にとっても長く使いたくなるような薬が重要であることは変わりない。

ラパチニブ(タイケルブ)や、エベロリムス(アフィニトール)は、そういった意味では、患者も医師も長く使いたい薬とは言えないような気がする。ヒット曲のでない演歌歌手のように、そのうち、忘れ去られる運命にあるのかもしれない。

アントニオ報告 その3


ABCSG-16 trialの解釈

2日目午前中の口頭発表セッションでは、Austria Breast Cancer Study Group-16 trialの結果が発表されました。閉経後のホルモン受容体陽性、HER2陰性乳がんは、Luminalとまとめられ、乳がんの最も症例数の多いサブセットであります。ホルモン受容体陽性の程度、Ki67で表す細胞増殖速度、悪性度(細胞の顔つき)から、おとなしめ、よさげのLuminal AとわるめのLuminal Bに区分されますが、Luminal AとLuminal Bは連続的に、スペクトラムとして内分泌感受性が高いものから低いものへと、切れ目なく分布するので、どっかで線を引いてA|Bを区別してAは内分泌療法だけ、Bは内分泌療法だけでは不十分だから細胞毒性化学療法を加える必要があるとされています。このような「概念」は誰からも支持されますが、では線をひく「どっか」とはどこか、ということになると満場一致の合意などありません。PAM50(商品名:Prosigna)では50個の遺伝子発現を調べてLuminal A、Luminal Bを明確に区別します。これはn-Counterという測定を購入して純正の試薬を使って検査するもので、n-Counterは2億円、試薬も一検体あたり10万円ほどかかるようです。OncotypeDXは、16の遺伝子の発現に基づき、Recurence Score(再発得点):RSを計算、RSが11未満なら低リスク、11以上31未満なら中間リスク、31以上なら高リスクと判定、低リスクは内分泌療法だけでよい、高リスクは抗がん剤の追加が必要、中間リスクは各自決めよう、ということで、このほかにも、遺伝子発現を指標にLuminalA/Bを、LuminalA|Bに区別する検査が開発されています。日本でもSysmex社が検査しているCureBest95という浪速生まれのど根性ガエルもあります。

閉経後のLuminalsの再発予防として、歴史的には、タモキシフェン2年が標準とされ、その後、タモキシフェン5年が標準となり、さらにその後、アロマターゼ阻害剤の登場で2000年ごろから、アナストロゾール5年(ATAC)とか、レトロゾール5年(BIC-1−98)とか、タモキシフェン2年のあとエキセメスタン5年(TEAM)とか、となり、5年の時代に入りました。その後、MA17でTAM5年+Letrzozole5年、NSABP-B33でTAM5年+エキセメスタン5年、ATLASでTAM10年、あの人は今?感のあるPaul Gossが2016年に発表した、AI(アナストロゾールまたはレトロゾールまたはエキセメスタン)5年+レトロゾール5年となり、10年時代を迎えました。さらにさらに、15年、20年と延伸する勢いであります。20年までの再発率を検討したNew England Journal of Medicineに11月に掲載された論文(N Engl J Med 2017; 377:1836-1846)では、術後5年間の内分泌療法をうけた症例では、20年までは再発率はほぼ一定、5年から20年の間の再発は50%以上を占める、というデータをみても、5年ではたりない、ということが言えます。

ABCSG-16 trialは、骨密度の低下、骨粗鬆症の合併、術後ゾレドロン酸、デノスマブによる骨粗鬆症の予防、乳癌再発の予防など、骨を大切にするオーストリアの国民性を背景に、10年もの長きにわたりアロマターゼ阻害剤を内服したら、骨はいったどうなっちゃうの、という懸念から、デザインされた試験です。手術後、タモキシフェン5年、アロマターゼ阻害剤5年、タモキシフェン→AIで5年のいずれかの後の症例をランダム化して、アナストロゾール2年と5年を比較(3484症例を対象)した試験です。Primary EndopointはDFS、Secondary EndopointはOS。結果はどうだったかというと、DFS、OS共に2群間に差はなかった、骨折は5年群で多かった(6.3%vs. 4.7%)。発表者のMichael Gnantは、術後のAIは7年で十分であろう、それ以上行くと骨粗鬆症が増える、という事実を考慮すべき、とまとめておりました。

AI、タモキシフェンによる術後治療は、使用薬剤の種類、期間、順位、より、無数の組み合わせがあります。また、今後、術後治療にCDK4/6阻害剤やアフィニトールが加わってくると、ますます、複雑となるでしょう。まあ、7年でよい、ということが真実ならば、患者さんたちにもGood Newsでありましょう。アントニオ猪木報告でした。元気ですか!!ワン、ツー、スリー、ダー!!

サンアントニオ報告 その2


第二のシクリブ「リボシクリブ」 閉経前症例を対象とした第III相試験

今回のサンアントニオでは、清宮幸太郎くんのような新人として今後の活躍が期待されているサイクリン依存性キナーゼ4/6阻害剤(Cyclin Dependent Kinase 4/6 Inhibotor)に関する演題がポスターから口頭発表まで大変多かったです。CDK4/6 Iの第二弾、リボシクリブの成績の発表がありました。タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤 プラス ゾラデックスと、リボシクリブ(300mg×2/日)を加えた場合と、プラセボを加えた場合、PFSがどうなるかの試験。

どうなったか、というとパルボシクリブ(イブランス)とほとんど同じ程度の成績でOSの成績の発表はありませんでした。リボシクリブは欧米で「Kisqali 」という商品名ですでに発売されています。日本のノバルティスは日本では発売しません。まあ、こっのー、この薬が日本で発売されないからといって困る患者はいませんが、やはりファイザー1社独占ではV9時代の巨人軍のようなものでちょっとこまりますね。それでは問題です。

リボシクリブを日本で発売しない理由を次の中から一つ選びなさい。

(1) パルボシクリブにはかなわねーや、と諦めたから。

(2) いろいろあった会社なので当局からも睨まれており自粛しているから。

(3) 開発戦略を間違えて300mg製剤を日本で試してなかったから。

(4) V9時代の巨人軍の意味が分からないので眠れなくなったから。

正解者1名に野村監督がかぶっていたのと同じ材質、同じサイズのヤクルトスワローズ(YSマーク)の帽子を見せてあげます。

San Antonio の感想 (1)


今回で40回目となるSABCS、朝一番では40年を振り返りあんなこと、こんなこと、あったよね、Co-Chair のKent Osbornによる回顧のひとときでした。
さて、今日のGeneral Session(1)はなかなかおもしろかったです。

(1) EBCTCGによる「Dose Intensity Chemotherapy」のによるメタアナリシス
一定期間あたりの抗がん剤と投与量(通常 mg/m2/weekという単位で表す) をDose Intensityといい、これを高める方法には3つあります。〔1〕各サイクルの投与量を増やす:例えばアドリアマイシンを60mg/m2 →90mg/m2とする(JCO 2003;21:976)。〔2〕治療サイクルの間隔を縮める(3週間間隔→2週間間隔)(これはdose-dense chemotherapyと呼びます)。〔3〕同時投与を順次投与にする。術後に行われた〔1〕のタイプ12試験:対象15、512症例、〔2〕のタイプ6試験:対象11,028症例、〔3〕のタイプ6試験:対象11,028症例を対象とし再発、死亡の差を検討したメタアナリシスです。結果は、タモキシフェンなどの効果を発表した時の「あの図」でタイプ毎に表現されました。10年後の再発率は、Dose Intensive Chemotherapyで3−4%改善、10年後の死亡率は2-4%改善でした。たった数%の差ですがメタアナリシスですからp<0.00001といった具合になります。この結果をどう受け止めるか? 理解に苦しみます。つまり「有意差はあるだろうけどたった3-4%の差で意義があると言えるのだろうか」と思い、質問してみましたが「発表のとおり」ということでした。メタアナリシスは、エビデンスレベルが最も高い「信頼できる情報」とされていますが、果たしてそうなのだろうか? 24週間かかる治療が16週間で終わる、GーCSF を使用すれば安全にできるのだからいいじゃん、ということか、それとも手間とお金がかかる割には効果は乏しい、と見るか、そこの所をよく考える必要があると思います。

(2) 術後HER2陰性症例に対象する抗がん剤 vs. 抗がん剤+ハーセプチン(1年)の比較

NRG Oncologyという名でまとめられたNSABPの発表です。NSABP B31試験(HERA試験、N9831試験、BCIRG006試験と並んで2005年ごろに発表された術後ハーセプチンの効果を確認した試験)(1)では、対象症例の9.7%(174 症例)がHER2-FISH陰性かつIHC2以下、つまり陰性でしたが、これらの症例でもハーセプチン追加効果が認められました(再発相対リスク:0.4)。そこで、HER2発現の低い症例(IHC1+、2+→FISH陰性)を対象に抗がん剤(AC→weekly PaclitaxelまたはTC)単独vs. 抗がん剤+ハーセプチン1年間を比較し、Invasive Disease-free Survival(IDFS)(2)を3270症例を対象として比較しました。その結果、差はありませんでした。

結論は、HER2陰性の患者さんにはハーセプチンは使わないこと、ということで、当たり前といえば当たり前、不確かなことを確かにするのがサイエンス、ということでしょうか。立派な試験だと思いますよ。

下記の論文は必読だよ

  1. Perez EA, Reinholz MM, Hillman DW, et al. HER2 and Chromosome 17 Effect on Patient Outcome in the N9831 Adjuvant Trastuzumab Trial. J Clin Oncol 2010;28:4307-15.
  2. Hudis CA, Barlow WE, Costantino JP, et al. Proposal for Standardized Definitions for Efficacy End Points in Adjuvant Breast Cancer Trials: The STEEP System. J Clin Oncol 2007;25:2127-32.

(3)手術前後のアロマターゼ阻害剤投与による長期予後への影響と長期予後予測
(ニックネームはPOETIC試験)

イギリスからの興味深い研究結果ですが術前ホルモン療法の背景を知らないと、この試験の目的がちょっとわかりにくいかもしれません。

この試験は、ER、PgR 陽性閉経後乳がん患者4480人を対象に、ベースラインの針生検を行い、2:1の比率で術前2週間+術後2週間の計4週間アロマターゼ阻害剤(AI)を内服する群と内服しない群にランダムにわりつけます。術前後のAI有無にかかわらず、割り付け前の針生検検体と手術検体でKi67を測定しブラインド化しておきます。つまり、ベースライン針生検→ AI内服2週間→手術 → AI内服2週間 のグループと、ベースライン針生検→2週間あけて手術のグループで、 ベースライン生検と手術検体のKi67を調べます。このあと、各施設の方針に基づいて、ホルモン療法が5年間行われました。314人がTAM、3695人がAI、251人がTAMからAIに切り替え、109人がAIからTAMに切り替えです。主たる評価項目はTime to Recurrence (TTR: ランダム割り付けから、局所・領域・遠隔再発または乳がん死亡まで)で、術前後AIあり・なしで差があるかどうかを見る(ここまで読むとたった4週間AIやって差がでるのかよ、と思う)。約60ヶ月の観察の結果、差はなかった。(そりゃ、そうだろう)抄録にはここまで。知りたいのは、術前・後の短期間にKi67が低下した場合には、術後のホルモン療法が効くから続けた方がいい、とか、効かなかったら、ホルモン療法はやめて、ケモにするとか、それはどうなんだろうか?

発表された結果です。

5年時点の再発率  ベースラインKi67低値(10%未満)症例  4.9%
ベースラインKi67高値(10%以上)症例  12.1 %    (P<0.0001 )

ベースラインKi67低値 →手術検体Ki67低値の症例 4.5% (95%CI 3.1-6.6)
ベースラインKi67 高値 →手術検体Ki67低値の症例 8.9%(95%CI 7.2-11.0)
ベースラインKi67 高値 →手術検体Ki67低値の症例 19.6%(95%CI 15.9-24.1)           (P<0.01)

ベースラインKi67が2週間のホルモン療法により低下していることが手術検体で確認された場合、つまり 低→低 と高→低、は、手術後もホルモン療法を継続する意義がある、といえるのか? あるいは、手術前後の4週間だけでホルモン治療を終了してしまってもいいのか?

ベースラインKi67が高く手術後も高い症例は、ホルモン療法が効かない、としてケモに移行したほうがいいのか? しかし、そうしてしまうと、ケモが効いたか効かないか、がわからなくなりはしないか?

それだったら、ベースライン①検体採取 → ホルモン療法2週間 → ベースライン②検体採取して、低→低、あるいは高→低は、ホルモン療法を「増大傾向がないかぎり継続」、高→高の場合は、定型的抗がん剤治療を行ってから手術、というのがいいのではないか、と思います。しかし、外科医は手術しないで療法を長期間(2年、3年、5年、10年・・・)続けることは耐えられないと感じていることが多いようです。ルミナル乳がんに手術が必要か? という命題に答えをだせるような臨床試験が必要です。

もっと勉強したいお友達には下記の論文がお勧めだよ

  1. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 2005;23:5108-16
  2. Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR, et al. Short-Term Changes in Ki-67 during Neoadjuvant Treatment of Primary Breast Cancer with Anastrozole or Tamoxifen Alone or Combined Correlate with Recurrence-Free Survival. Clin Cancer Res 2005;11:951s-8s.

San Antonio -1dayのたわ言


シカゴ経由でサンアントニオに着きました。シカゴは寒くサンアントニオはぽかぽか陽気です。今年は月曜日に出て月曜日に到着、前日現地入りというわけです。いろいろと便利になって空港も機内もWI-FIが低額で使え、ホテル、学会場も無料WIFIが飛んでいてさくさくと仕事がはかどります。ホテルで学会の下調べをしていたらMicorsoftアカウントチームからメールがきて「不審なサインインが確認された」と以下の連絡がありました。アンドロイド端末にパスワードを送るからMAC側に送ったファイルに入力して自分がアクセスしたことを認証しなさい、ということ。ゲッ、「消防署のほうから来ました」みたいな、インチキ消火器押し売りのようでもあるけど、「私はあなたのことをこんなに知っていますよ」と言わんばかりに、MAC iPAD  アンドロイド端末の履歴一覧が表示され、自分です 自分です 自分です 自分です と、まるで取り調べをうけているよう。今や、地球上どこにいてもすべて見はられているのであります。見はってくれていると感謝したほうがいいのでしょうか。

昔の話をしましょう。その話、100回聞いた、とか言われるかもしれないけど、そうでもないと思うよ。むかし、つまり1992年にザンクトガレンカンファレンスに最初に参加して、アインシュタインホテルに泊まったときのこと、小さなホテルでフロントやレストランや廊下で顔見知りにオンコロジストに行き会います。右隣のピーター・ラブディンの部屋からは、ちょうどAduvant Onlineの試作段階の頃で、壁越しに夜通し、あちこちと電話でのやりとりする声、特徴的なハスキーボイスが聞こえてきました。左隣はバーナード・フィッシャーが奧さんをつれて泊まっていました。朝食に行く時に廊下で出くわしたらエレベータの前で、Go ahead と言って先に私を乗せてくれて奧さんの後をゆっくりと歩く老紳士でした。それで私はというと、当時、少し出始めたインターネット、「モザイク」という今はどこにもないブラウザを小山博史先生が使いこなしていたので同じのを導入、研究費で阿部先生に買ってもらった走りのころのラップトップコンピューター(当時はノートパソコンという呼び方はしていなかった)を持っていって電話回線につないで使おうとしましたが、部屋の電話機は壁を貫通する太い電線に直接つながっていてモジュラージャックがありません。それでどうしたかというと、電話機の底を持っていったドライバーで開け、電話線にモジュラージャックをつなぎ、モデムと結んで、ぴーひょろひょろーと通信は大成功!! 違法って言えば違法かも知れないけど、良くやったね、と褒めてもらってもいいぐらい、まるでスパイ大作戦のような手際良さの工作だったと今でも思っています。だれにも迷惑はかけていないし、その後、パネリストになって毎回、アインシュタインホテルに泊まってもとくに問題もなく25年の歳月が流れ、あの頃の建物はもうありません。不便なあの頃が良かったのか、便利だけどどこにいても見はられて、やれコンプライアンスだの、やれプロモーションコードだのにがちがちに縛れ、行動、言動が全て、透明化される時代がいいのか、それはわかりません。でも、自分で考えて精一杯工夫して好きなようにやっっちゃえ、というのは今でも同じスタンスであります。

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日時:2017/12/05 15:45 (JST)
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