医師は患者を診るのが仕事である。臨床力「Clinical Expertise」とは、知恵と知識と経験とたゆまぬ努力によって熟成される能力で、それには、診断力、治療力、コミュニケーション力、洞察力、情報処理力、忍耐力、判断力、指導力など、様々な成分が含まれる。臨床力は、一朝一夕に身につくものではないが、単に長期間、臨床に携わっていればよいというものではない。患者を診ることと、患者を対象とした臨床研究を行うことは車の両輪、コインの裏表と言うような感じで、両方の能力と活動を併せ持っていくのが望ましいかな、と常々思っている。先日、メディアセミナーで大野善三さんから、「渡辺先生は、立場が変わる度に、新しい問題点を見出して取り組んでいますね。先生の話が面白いのは、常に、現場を持っていることなんだなと思いますね。」と言われた、大野さんは、医学ジャーナリスト協会の重鎮で、NHKにいらっしゃった1990年代前半から取材を受けたり、メディアセミナーで講演を聞いてもらったりと、年に数回だがお目にかかる機会がある。西條先生とはしばらくご無沙汰していたが、先日、日経新聞の座談会でお目にかかった、「いかがですか、先生」と聞いたら、「暇や、暇やから、勉強ばっかりしとる。」と。確かに、分子標的薬剤の最新情報の詳細まで、よくご存じだが、今一つ、話に迫力がない。ご本人もおっしゃっていたが「知識は吸収できるが、現場に携わっていないから、頭でっかちや。」ということだ。昨日、引退牧師と話をする機会があった。彼は、信州の方の教会で長年、牧師をしており、その時に入院、手術を経験した。内科医として担当したのが、有名な○田實先生だという。手術前に、「頑張ってください」、といわれたそうだが、牧師先生は、「私は、全身麻酔をかけられて、いわば、冷凍マグロのようなもの。何を頑張れというのですか？」と思わず聞いてしまったそうだ。また、「彼は、最近、有名医になって、頑張らない人生、なんて言っているが、冷凍マグロの私に頑張ってくれ、といった同じ人間とは思えないな。」と。また、面白いことをおっしゃった。「有名医だけど、彼は全然、名医じゃあないよ。名医になってから有名医になるのが筋だけど、先に有名医になっちゃったものだから、講演とかで忙しくて、名医になりきれないんだな。」 これは、まさに、他山の石とすべき指摘である。この1カ月ぐらいで出あった、大野さんも西條先生も引退牧師先生も、人生の先達は、大切なところをきちんと評価しているな、と感心した。やはり、本分をわきまえ、それに情熱を持って取り組むこと、まさに、MISSIONを心得て！ PASSIONをもって臨み、HIGH TENSIONで取り組むことが大事であると理解した。本分をないがしろにしては足元すくわれるぞ、ということは常に、あんきもに銘じておくよ。
月: 2010年12月
サンアントニオが終わった
ネガティブデータとして発表されたいくつかの試験結果であっても多くの患者の協力があってきあがったものであるので、その結果を精一杯、正しく解釈して有効に活用しなければいけません。正しい解釈とは、「真実・バイアス・偶然」のあぶり出しに他なりません。これはEBMの基本的な考え方であると思います。ところが大部分の試験はスポンサーとして製薬企業が裏に支えています。支えてくれるのはありがたいのですが、その支え方が問題です。数週間すると学会レポートとして各製薬企業が小冊子を作ります。そこにはバイアスと偶然に塗りかためられたゆがんだ情報が語られています。私も時々、そのようなごみレポートの監修を頼まれたこともありますが、あまり、よいしょしないのでだんだん依頼は減ってきて、特定のお抱えレポーターの名前が繰り返し登場します。彼らにはいろいろと事情はあるのでしょうが、あまりに節度のない登場の仕方には品格が疑われてしまいます。
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朝日新聞連載第３回 吐き気がつらかった時代
1987年9月、4年間の米国留学から帰国し、東京築地の国立がんセンター病院内科に医員として採用されました。一番下っ端の医師として、外来、入院患者さんの診療や、研究所でのがん細胞を使った研究に携わりながら、腫瘍内科医としての研鑽を積んだのでした。当時、入院患者の半分以上は、抗がん剤治療のための入院でした。使用する抗がん剤はシスプラチン、アドリアマイシンなど、肺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、胃がん、リンパ腫など、多くのがんの治療に現在でも使用されている薬剤の点滴です。効果があるから使うのですが、これらの薬剤は吐き気、嘔吐が強いという欠点があります。そのため、患者さんは数日間入院し抗がん剤治療を受けていました。点滴した日の夜から2-3日、吐き気が続き、中には洗面器を抱えて続けざまに嘔吐する患者さんもいました。我々の仕事は吐き気を抑え、脱水予防のため、連日点滴内容を工夫することでしたが、当時使用されていた吐き気止め薬はほとんど無力で、昼に夜に病棟の看護婦さんから「○○さん、吐いてます。」という連絡を受けるのですが、自然に吐き気が抜けるまでの1週間ぐらい、とにかく患者さんを励ますことしかできませんでした。患者さんはやっと退院しても、2週間ぐらいしてまた次の点滴のための入院となりますが、前回のいやな思い出がよみがえり、点滴する前から嘔吐する方もいます。これは、ちょうど、遠足の前にバスの排気ガスのにおいで気分が悪くなる子供と同じです。このような嘔吐を「予期（よき）嘔吐」と呼びます。点滴後24時間以内の嘔吐を「急性嘔吐」、それ以降を「遅延性（ちえんせい）嘔吐」と呼びます。このように、抗がん剤というと「吐き気が強くてつらい」というイメージを持っている方は多いと思います。しかし、とても効果のある吐き気止めが登場した1992年頃を境にこのイメージは大きく変わったのでした。
サンアントニオの目玉
今日（三日目）と昨日（二日目）のお昼にサンアントニオの目玉セッションである「Case Conference」がありました。壇上のパネリストは、会場から質問に、事前の準備なく、ぶっつけ本番で答えるこのセッションは、臨床医の真の実力が問われるもので、10年以上の間、必ず参加しています。今回、改めて関心したことは、パネリストは今回の学会で発表された話題などにもきちんと精通していて、情報処理能力の高さもすごいと感じました。例年の如く、会場では12時30分の開始を待ち切れず、マイクの前に長い列ができました。順番に、「64歳女性で6年前に左乳癌手術し、・・・再発後の治療は、どうしたらいいか？」と症例を提示して、それにパネリストが答えるのですが、提示される症例はどれも、うーんと唸ってしまうような、一筋縄ではいかない難しく、しかも答えは一つではないようなものばかりです。去年は清水千佳子先生も質問しましたが、今年は会場に姿は見かけませんでした。継続は力なりと教えたはずなのに。今回、おっと思ったもう一つのこと、それは、質問者が症例提示する時に、ERは45（ER was forty five・・)、、PRは50、HER2FISH 1.1、という表現を使っていることです。St.Gallen 2009で、ER、PgRは、陽性細胞割合を%で表示するのがよい、とリコメンドしているのですが、日本では未だにSRLなどのレポートでも10%以上、という表現しかなく、St.Gallenのリコメンドが全く生かされていないのに比べ、こちらでは、community oncologistsのレベルでも、「正しい」表現方法が定着しているわけです。また、HER2 FISHのコピー数で表現するのもいいことだと思います。内容が正しく伝わりますから。陽性、陰性というだけではだめなのです。また、ER1%でどうするか、という質問もありました。もうひとつ、立派だなと思ったことは、パネリストが質問に答える際に、ASCOのガイドラインでは・・・など、公的なガイドラインを重視する立場を一貫して取っていることです。日本ではどうでしょう? 「ガイドラインにはそう書いてありますが、うちの病院の方針は違います。」とオピニオンリーダーを自他ともに認識する外科医ですら、そんなことを言います。また、エビデンスがなければやりません、という話も、ここでは全くでません。このカンファレンスに提示する症例は、ガイドラインで推奨される治療が適用できれば苦労はしないよ、というものばかり。つまり、エビデンスが存在しないような、応用問題ばかりなのです。だから、パネリストは、This is very tough case(これはとても難しい症例ですね）としばしば口にしますが、答えは、「ランダマイズドエビデンスはない。しかし、個人的には、これこれ、の治療をするだろう。」というように、必ず、解決策（Strategy）を提示します。それが、また、なるほどね、さすがね、というようなことが今年は多かったです。44歳、右乳癌4cm。ER100%、PR100% 、HER2FISH 0.7、grade 1、Ki67 6%、術前ホルモンはどうでしょうか、という質問。日本のガイドラインでも閉経前の術前治療の推奨レベルは、C2としているのですが、パネリストはなんて答えたでしょうか。MayoのJim Ingleは、「われわれは、若い乳癌患者に対する研究を必ずしも十分にはしてこなかった。」とまず言いました。これは、十分なエビデンスがない、ということと同じことを、当事者としての視点で表現しているのです。これには関心しました。しかし、個人的には、閉経後と同じように、ホルモン療法をまずやるのがいいと思う。具体的には、LHRHアゴニストプラスタモキシフェンを選びますね、と答えました。好感が持てます。また、ロンドンのスティーブジョンソンは、This tumour tells you that I am Luminal A.(腫瘍が、自分はルミナルAだと言っているよ）と、これもまた、いい姿勢だと思いました。一方、質問者もいい事を言いました。「おとといのポスターでジャパニーズグループがLHRHアゴニストプラスアナストロゾ－ルのほうが、タモキシフェンとのコンビネーションよりも優れているという発表があったがどうだろうか？」 なんと、相良のやっちゃんの発表が、こんな風に役立っているではありませんか。パネリストは、「I know, that’s an excellent data.」といって、相良のやっちゃんの発表を賛美し、「骨粗鬆症や肥満の問題がなく、CYP2D6変異が懸念される状況などあれば、それも選択肢として考えてもいいのではないか」と、激しく頷けるような意見を述べたのです。これぞまさしく、わが乳癌学会のガイドラインが推奨レベルC2としている「科学的根拠は十分とはいえず，実践することは基本的に勧められない」といことの具体的な表現だと思います。相良のやっちゃん には、是非、これらの問題を合わせて解析し、自分で論文を書いてＪＣＯぐらいには投稿してもらいたいものです。こんな感じで、このセッションが終わると、今年もお正月を迎えられるという感じになります。聖マリアンナの津川先生が「中外の会に途中まで出てたけど、こっちに来てすごくよかったです。センチネルノのことも、生の意見を聞けたし、このセッションを聞かない手はないですよね。」と高揚した声で言っていました。「そうでしょ。若い人には是非参加したらと、毎年言っているのですけどね、なかなか、日本人の参加者は少ないみたいですね。」と、悲しさのあまり涙を流しながら中空を見つめて答えました。「そりゃあ、いかんですね、大学でもこういうようなことをやっていて、なんでもいいから話しなさいってやってるんですよ。今日のも、すごく参考になったなあ。」と。津川先生の目には輝く星が見えました。私の涙の原因は他にもあるのです。中外製薬株式会社は、学会が開催されているこの時間帯に「日本人のための勉強会付きお食事会」を開くという、医療に貢献すべき製薬企業としてはあってはならない、なんと愚かなことをするのでしょうか。お食事だけではないですよ、という反論がありましたが、もし、私が学会を主催する立場だったら、会期中に裏番組をやるような企業は出入り禁止にするでしょう。今まで、読む人にわからないように虫害としていましたが、今回ばかりは、「そんな甘い対応ではいけない」とのIDMCの忠告に従い、ご意見申し上げました。学会を大切にする姿勢がなくてはいけません。さて、明日は日曜日で最後のセッション「THE YEAR REVIEW」があります。これは昨年から始まったのですが、基礎医学、翻訳医学、早期乳癌、進行乳癌、の四つの領域で、今年一年の成果を専門家がレビューします。これも乳癌診療全体に触れておくためにはとても大切なセッションだと思います。
プラマイデータをどう読むか
サンアントニオ、2日目（金曜日）も暮れていきます。今日の午後は、いくつかのプラマイデータが発表されました。プラマイデータとは、ポジティブデータとは言えないが、かといって額面上は、ネガティブとも言えない、というようなデータのことを指します（渡辺造語）。これをどう解釈するか、そして、それを日常診療にどう活用するか、というところはEBMのstep 3（徹底的吟味）、step 4（目前の患者への応用）と、まさに同じことです。徹底的吟味は、有意差があったか、なかったかということも大切ですが、差の大きさがどの程度か、実際に日常診療で使用する際に、患者側の経験する「ハーム」はどの程度か、というバランス感覚も大切となります、2日目の午後の演題をざっとレビューしてみましょう。
① finXX試験は、おなじみFINHER trialで一世風靡したDr.Joensuuの発表である。腋窩リンパ節転移陽性か、陰性でも腫瘍系が2cm以上またはプロゲステロン受容体が陰性の1500症例を対象に、ドセタキセル(80mg/m²) x 4 (3週ごと） → CEF（600/m²: 75/m²:600/m²)x 4 (3週ごと）対照治療とし、試験治療には、ドセタキセル(60mg/m² on day 1) ＋capecitabine(1800mg/m²/day: days 1-15) x 4 (3週ごと）→ CE（600/m²: 75/m² on day 1)x 4 (3週ごと）＋capecitabine(1800mg/m²/day: days 1-15) x 4 (3週ごと）とのランダム化比較試験。とまり、前半ではdocetaxelの量を80から60にへらし、後半ではCEFのFを、capecitabineに置き換えたレジメンを試験治療とした。2008年のサンアントニオで、3年時点でも解析が報告され、PFSはハザード比0.66(95%信頼区間0·47—0·92; p=0·020)で、capecitabineを加えた方がよかった。今回は5年追跡の結果が発表されたが、PFSはハザード比0.79(95%信頼区間0·60—1.04; p=0·087)と、統計学的有意水準を超えてしまった。つまり、偶然の結果でもこの程度の差は、100回に8回は起こりえますよ、ということになった。5%未満という場合は、偶然の観察でも100回に5回(20回に1回）はおこるということだから、大した違いはないじゃん、という感じもするかもしれない。しかし、観察期間をだんだん長くとっていくうちに、差はどんどん小さくなっていって、結果的には差が全くない、ということにもなりかねない。2012年の8月に三回目の解析を行う予定だそうだ。いずれにしても、PFSもOSもほとんど無視できるような差はあるが、その代償として、口内炎とか、手足症候群とかの副作用を経験し、また、お金もかかる。医師の立場からみると、点滴伝票1枚で済むところが、さらに、内服処方もしなくてはいけない、コンプライアンスも確認しなくてはならない、など、外来での用事が増える。などなど、もろもろのことを考えると、身内に虫害の社員がいない限り、このデータでは、術後治療にカペシタビンを使うのは、ちょっとやめとこう、ということになる。
② 次は、PARP1阻害剤の発表でこれまた一世を風靡した、Dr. Joice Oshaunessiによる、USOncologyの試験。腋窩リンパ節転移陽性か、陰性でも腫瘍系が2cm以上またはプロゲステロン受容体が陰性の2611症例を対象に、AC(60/m²:600/m²)x 4 (3週ごと) →ドセタキセル(100mg/m² on day 1)x 4 (3週ごと)を対照治療として、試験治療は、対照治療のドセタキセルの部分で、ドセタキセル量を75に減量、capecitabine825mg/m², day1-14, 3週毎）を加えたレジメンである。この結果、プライマリーエンドポイントであるDFSでは、ハザード比0.84(95%信頼区間0·67—1.05; p=0.125)と、有意な差は見られなかった。しかし、OSで、ハザード比0.68(95%信頼区間0·51—0.92; p=0·011)と有意差が認められた。USOncologyは、データマネージメントが雑であるとか、臨床試験に手慣れていない、community oncologistsが多数参加しているとか、言われることがある。まるちなぴかとも、いつか、学会での質問で、Steven Jonesに、お前は雑だ、みたいなことを言ったのをきいたことがある。試験の管理が雑だと、再発の検査もあまりしっかりやらないとか、再発をきちんとドキュメント化できない、ということもある。しかし、死亡日というのは、もっともハードな指標と言われており、観察の仕方とか、でそんなに変わるものではない。もっとも、足立区の152歳の男性の例もあるので、一概にそうともいえないが、それはおいといて、だから、OSに差が出た、というのもあながち間違いではないかもしれない。しかし、DFSをきちんと見ることのできないような試験組織が行ったデータは、丸ごと信じるわけにもいかない。まるちなぴけとのいうことも真実かもしれぬ。
FinXXでは、サブセット解析で、トりプルネガティブ（三陰）で差があったって、言うじゃない。でも、理屈から考えて、capecitabineは、5FUの前駆体なわけで、点滴の５FUを経口に変えただけだし、docetaxelの量も少ないわけだし、それだけで、三陰乳癌に立ち向かえるものなのか、どなたか教えてください。
FinXXの発表のあと、Vogel New Yorkが、ズバリ本質をついた。「すばらしいデータだ。解析も申し分ない。ひとつ聞きたいが、お前さん、次はどうするんだい？ 三陰乳癌だけを対象に、この結果を確認する試験をやるとでも言うのかい？ 何年待てばいいんだ、え~？」。そうだよね。あと日本的視点に立つと、経口フッ化ピリミジンは、もっと長く服用しないとだめだ、という意見もある。しかし、毒性のある内服薬を長期間にわたって内服させることは、impossible in US と、Hymann Massが言っていた。おっと、これは、アメリカ人特殊論なのかしら。そんなこんなで、ポジティブのようでポジティブでない、ネガティブのようでネガティブでもない、という結果についてはQOLとか、コスト解析とかを経て、総合的に患者にどのような、どの程度のベネフィット/ハームをもたらすか、を考えなくてはならない。
サンアントニオは今日も天気晴朗
サンアントニオ2日目の今日は、午前中にちょっとした山場がありました。HER2 Diseaseを対象とした術前治療で、ヨーロッパから三つのインパクトある演題が発表されました。マイケル ウンチ（ドイツ、声はいいが名前が微妙）、ルカ ジアニ（イタリア、イタリア語なまりがだいぶ消えてわかりやすい英語を話すようになった。アメリカ人の彼女でも出来たのだろうか）、ホゼ バセルガ（スペイン、活躍の場を求めてボストンMGHに移った。以前は時間を守らない発表だったが最近は、その点でもアメリカナイズされた）のドラッグハンター御三家により、それぞれ、GEPARQUINT試験：ラパチニブはトラスツズマブに勝てない、NEOSPHERE試験：トラスツズマブとペルツズマブの併用で決まり、NEOALTTO試験：トラスツズマブとラパチニブの併用で決まり、という、大変わかりやすい結果が方向された。Vogel from NewYorkも、Wonderful data, wonderful analysisとほめた。三つの試験をまとめてDiscussionしたのは、憲兵Eric Winerである。かれは、白熱した領域では、実に緻密かつ冷静に、コンサバな意見を当局的に主張するので、今日みたいな場にはもってこいの役者だ。AI3剤が壮絶な戦いを始めたころにも、ASCOのガイドラインで、TAMでもいい場合もあるぞ、みたいな、冷静かつ、今となっては的確な主張を続けたのを覚えている人も多いだろう。Eric Winerですら、Winner is the combination（勝者は併用だ）と言っているので、トラスツズマブとラパチニブの併用、あるいは、ペルツズマブがでれば、いきなりトラスツズマブとの併用という流れも出来てしまった。翻って、日本の行政当局は、このスピードについていけるだろか？ 必死で「日本人での併用は安全性、有効性が認められていない」として、流れに竿をさすのだろうか。日本人特殊論に逃げ込んで、行政の不作為の愚を繰り返さないようにしてほしいものである。日本人と欧米人は、サルとイヌほどに異なると思っている人も中にはいるので、日本人特殊論は、そう簡単には払拭できないだろう。しかし、世界はかわっているぜよ、浦野さんよ。
サンアントニオ気まぐれ速報
サンアントニオ一日目、午前中に、あのDr. Vogel が表彰されました。毎回必ずと言っていいほど、”Steven Vogel from New York”と前置きして、わりと辛口の質問をするおじさんです。数年前、このブログでもとりあえたことがありました。
さて、午前中のgeneral session 1では、8つの演題がありました。
① 最初の演題はMA27試験の結果。カナダから数年前にハーバードに移ったPaul Gossによる発表。MA27は閉経後、ホルモン受容体陽性乳癌症例を対象に、ランダムに、エキセメスタン対アナストロゾールを比較し、EFS（Event Free Survival）、OS（Overall survival）、DDFS（Distant Disease Free Survival）、CB（Contralateral Breast Cancer ）および、安全性を比較した試験で、ステロイド骨格有するアロマターゼ阻害剤、エキセメスタンは、非ステロイドアロマターゼ阻害剤であるアナストロゾールに比べ、① アロマターゼを非可逆的に抑制する結果、アロマターゼ阻害作用が強いのではないか、②アナストロゾールと異なり細胞内アロマターゼ活性を誘導しないのではないか、③弱い男性ホルモン活性を有していることから異なった抗腫瘍活性を有し、また骨や脂質代謝にも良好な影響を与えるのではないか、などの仮説（ファイザー社の期待）を検証するために行われた試験である。当初はCyclooxygenase-2(Cox2)阻害剤「celecoxib」とAIとの併用効果も検討する予定だったが、Celecoxibの心血管系への影響が判明したため、それはとりやめとなった。7576例が登録され、上記の指標を検討したが、いずれも差はなかった。ファイザーの期待は砕かれた、と思いきや、結論は、エキセメスタンはアロマターゼ阻害剤として、アナストロゾールと同様に使用することができる。国、地域により薬価を考慮し、適切な使用方法ができ選択肢が広がった、というようなことになった。あの試験って、ネガティブデータですよね、という意見もある。どのような仮説に基づいて、症例数を算定しているのか、ということによると思うが、デザインは、非劣性の検証として統計学的には完結しているのかもしれない。しかし、それならば、上記の①~③の、こんなに優れているかも、というのは、優越性の検証という意味合いがあり、やや混乱する。なんか、超大規模臨床試験の結果なのだからと、なし崩し的に「ファイザー力」で押し切られたような気もする。あそこはよくそれをやるからね。
② ふたつめの演題は、ACOSOG Z1031という、術前ホルモン剤、3剤のガチンコ比較試験である。これも、主要評価項目であるAI剤三剤では、すでに公表されている臨床的効果であまり差がない、ということ以上のデータ、たとえば、病理学的CRはどうか、とか、Ki67の抑制はどうか、など、知りたい結果は提示されず、PEPIスコアの話などで、なんとなくメリハリのない発表でした。
③ John RobertsonのかなりわかりにくいBritish Englishでの発表。以前よりは慣れてきたせいか、わかるようにはなった。要するに舌が短いようで、Lの発音が、Wi（うい）とか、We（うえ）の音に聞こえるので、そこだけ注意してきいていれば、あとはスクリーンに大写しになる、あのうっとうしい顔さえ我慢すればよいのだ。内容は、転移乳がんの初回内分泌治療としてのFULVESTRANT 500mg(お尻に筋注だからたまらない）とANASTROZOLEとの比較で、TTPでは、ハザード比0.66、P=0.01とFULVESTRANT500mgが優れてたというもの。昔々、FULVESTRANT 250mgをタモキシフェンと比較した試験ではFULVESTRANT 250mgが負けた。あの時、500mgでやっていれば、AZの勢いは失われずに済んだのだが、イレッサ問題とダブルで来たので、AZは失速状態であった。そのため、ゾラデックスの売り込みが強烈になったものだったが、今回、社運をかけて、FULVESTRANT500mgが来年には、フェスロデックスという商品名で発売になる。治療大系のなかでどのような位置づけになるか、ということもさることながら、あのおしりの筋注をまたやらなければいけないと思うと、ちょっと気が重い。
④ その次は、AMG479のネガティブデータである。AMGは、あーまーげーではなくてアムジェンの開発コード、IGF1R(Insulin-like Growth Factor 1型受容体）に対するモノクローナル抗体。ホルモン剤の耐性獲得のメカニズムの一つに、IGF１が関与しているという推察はだいぶ前からあった。これを抑えれば、ホルモン剤の効果増強とか、効果持続期間の延長とか、耐性出現予防とか、出来るんじゃあないか、ということで、exemestaneまたはfulvestrantいずれかに、AMG479または、そのプラセボを併用するというもの。結果は、PFSも奏効割合も変わらない、副作用で高血糖、血小板減少、好中球減少がAMG群でやや高頻度ということだった。ネガティブデータなのだが、たとえば、IGF受容体の過剰発現している症例だけに限って検討してみる、という手もあるのではないかと感じた。ネガティブデータをもっともらしく発表する方法も学んだような気がする。
⑤ 閉経前乳がんに対する、術後のホルモン療法で、ゴセレリンとタモキシフェンとの併用に関して、1980年代に開始されてZIPPトライアル結果のアップデート報告である。発表は、ストックホルムのDr.Sverrisdottir 。管総理と違って、原稿も持たずに登壇して、私が医師になった1980年代中ごろに行われた試験の最新結果を報告できることを光栄に思いますとはじめた。すばらしい発表態度である。術後にTAMありなし、GOSERELINありなしの、2X2のファクトリアルデザインで開始された試験だが、途中から、何もなし群に対しても、TAMを選択してもよい、といふうにデザインを変更した国(イギリスなど）もあったそうだ。TAMなしの症例では、GOSERELINによりDFSもOSも有意に改善したが、TAMありでは、GOSERELINを追加しても改善効果なし、逆、つまり、GOSERELINなしの症例ではTAMにより改善するが、GOSERELINありでは、TAMを追加しても上乗せ効果はない、という結果であった。ただし、ER発現量の多い症例では、GOSERELINの上乗せ効果が見られた。この試験の問題点は、半分ぐらいの症例で、CMFが使用されているので、それにより、卵巣機能抑制・廃絶効果が加わり、GOSERELIN追加が意味をなさなかった、という可能性もある。1980年代と言えば、ホルモン受容体測定もまだ、DCC法でやっていた時代だろうか。今のようにきちんとした精度管理はなかったように記憶している。ZIPPのような試験をもう一度、リメークするのは無理なので、術前治療などで再検討したらどうだろうか。
⑥ 次は、転移性乳がんを対象にしたTAM単独 対 TAM＋エベロリムスの比較第II相試験。この試験はちょっとおもしろいぞ、という感じだ。奏効割合、臨床的役立割合、を指標にして、111症例を登録、臨床的役立割合は、TAM単独42%に対して、TAM＋エベロライムスでは61%、PFSはハザード0.53、P=0.0026 、ついでに解析したOSでも、ハザード0.32、P=0.0019と、差が認められたというもの。エベロライムスは、アフィニトールという商品名で既に腎がんに対して承認されている。この試験はダブルブラインドではないし、第II試験のセッティングなので、たまたまの偶然の観察で、生存率にも差が出た可能性がある。現在、グローバルで進行しているBOLERO2（非ステロイドAI耐性の閉経後症例を対象とした、エキセメスタン＋プラセボvs. エキセメスタン＋エベロライムスで、きちんとした効果が検証されるはずである。
次の二つは、ATACとBIG1-98で、CYP2D6の変異あり、なしで、検討した、後ろ向き研究。どちらの試験も、WILD TYPEと*4/*4などの変異ありで、比べても、タモキシフェンの効果には差がない、という結果、いろいろな考察がなされているが、現在、公表されているCYP2D6の論文は、約30あり、半分は差がある、半分は差がない、というデータである。以上午前中の発表のレビューでした。
発言する勇気
「鶴の一声より蛙の合唱」(11月20日）に、製薬企業の方からコメントをいただきました。私の知る製薬企業人は皆、寡黙ですし、彼らが学会などで発言したのをきいたことがありません。どうもそのように教育されているらしいです。なるべく目立つなと。目立つと当局に目をつけられるからと。発言する勇気がないわけではないのですね。コメントのポイントをコピペしました。
「私は薬剤を開発する側の立場におり、日本の治療の遅れは”自己保身に走る日本の製薬会社（の偉い方）”にある責任も大きいと切に感じております・・・・・ 」
データセンター裏話
先週、データセンターに行き、NSAS試験データのMDCを行った。MDC（Medical Doctor Check）とは提出されたCRFから中止、再発、死亡などのエベントを確認する作業。データセンター側は野村さんがきちんとデータをまとめてくれる。何をチェックするかというと、提出されたCRF（Case Report Form:症例報告用紙）から、再発がいつどのように診断されたかとか、試験薬が有害事象のために患者の希望で中止された、というすじみちが読みとれるか、など。MDCの段階では原資料である診療録と照らし合わせるわけではないのでCRFに書かれていることを読みとって、事実として扱うのだが、中には、今まで再発の報告がないのにいきなり死亡報告が来ているというような、なるほどね、というすじみちが読め取れないCRFもある。そういう場合は、担当医師に連絡し再調査を行う。症例のすじみちを、チェックボックスや記号選択、記入ボックスなどだけで、デザインされたCRFで把握できればいいのだが、なかなか難しい。そのため「narrative=物語、談話」」として自由記述欄を備えるCRFもある。これだと下手な字、憎しみをこめた殴り書きで書いてあってもなるほどね、make sense!という場合もあって重宝することが多い。自由記述欄を設けるのは邪道だ！ というストイックなデータマネージメント原理主義者もいる。最近では、電子媒体を用いて症例データを報告するEDC（Electrical data capturing）が効率がいい、優れている、ということで多くの治験、臨床試験で導入されているが、これだと自由記述ボックスはお呼びでない、となることが多いため、よほど完成度の高いCRFでないと、データセンター側では、ますますnarrativeが分かりにくくなってしまうようだ。野村さんが虫害ヒメダカに頼まれて、データセンターの立場から臨床試験のノウハウを話してほしいと頼まれたと困っていた。へー、そういう会があるんだ、最近、全然こっちにはそういう話、来ていないけど、まあ、それはそれとして、narativeが見えないということを話せばいいじゃん、と勧めておいた。電子カルテ導入の話と似ていて、導入前の運用をきちんと、とことん整理しておかないと使いにくい電子製品になるということはよくある話です。データマネージメントといえば、1990年にEORTCデータセンターに留学した時、CRFのデザインを専門としている部門があったことに驚き、帰国後、さっそくJCOG臨床試験にCRFという用語をとりいれ、それまでは症例報告帳になっていたCRFを単票形式にしたりと近代化をはかったものでした。また、1995年、ハーセプチンのグローバルトライアルのミーティングに参加したとき、参加者が「イナネ、イナネ」と連呼していたが意味がわからず、「イナネ」とメモって友人に後で、What is イナネ？と尋ねたら、Internetと教えてくれた。まるで、What time is it now? を、ほったいも、いじるんでねえ、ときいてきた農協おじさんみたいなもんで、隔世の感がありますな。
オンコロジストの独り言 