サンアントニオ気まぐれ速報


サンアントニオ一日目、午前中に、あのDr. Vogel が表彰されました。毎回必ずと言っていいほど、”Steven Vogel from New York”と前置きして、わりと辛口の質問をするおじさんです。数年前、このブログでもとりあえたことがありました。

さて、午前中のgeneral session 1では、8つの演題がありました。

① 最初の演題はMA27試験の結果。カナダから数年前にハーバードに移ったPaul Gossによる発表。MA27は閉経後、ホルモン受容体陽性乳癌症例を対象に、ランダムに、エキセメスタン対アナストロゾールを比較し、EFS(Event Free Survival)、OS(Overall survival)、DDFS(Distant Disease Free Survival)、CB(Contralateral Breast Cancer )および、安全性を比較した試験で、ステロイド骨格有するアロマターゼ阻害剤、エキセメスタンは、非ステロイドアロマターゼ阻害剤であるアナストロゾールに比べ、① アロマターゼを非可逆的に抑制する結果、アロマターゼ阻害作用が強いのではないか、②アナストロゾールと異なり細胞内アロマターゼ活性を誘導しないのではないか、③弱い男性ホルモン活性を有していることから異なった抗腫瘍活性を有し、また骨や脂質代謝にも良好な影響を与えるのではないか、などの仮説(ファイザー社の期待)を検証するために行われた試験である。当初はCyclooxygenase-2(Cox2)阻害剤「celecoxib」とAIとの併用効果も検討する予定だったが、Celecoxibの心血管系への影響が判明したため、それはとりやめとなった。7576例が登録され、上記の指標を検討したが、いずれも差はなかった。ファイザーの期待は砕かれた、と思いきや、結論は、エキセメスタンはアロマターゼ阻害剤として、アナストロゾールと同様に使用することができる。国、地域により薬価を考慮し、適切な使用方法ができ選択肢が広がった、というようなことになった。あの試験って、ネガティブデータですよね、という意見もある。どのような仮説に基づいて、症例数を算定しているのか、ということによると思うが、デザインは、非劣性の検証として統計学的には完結しているのかもしれない。しかし、それならば、上記の①~③の、こんなに優れているかも、というのは、優越性の検証という意味合いがあり、やや混乱する。なんか、超大規模臨床試験の結果なのだからと、なし崩し的に「ファイザー力」で押し切られたような気もする。あそこはよくそれをやるからね。

② ふたつめの演題は、ACOSOG Z1031という、術前ホルモン剤、3剤のガチンコ比較試験である。これも、主要評価項目であるAI剤三剤では、すでに公表されている臨床的効果であまり差がない、ということ以上のデータ、たとえば、病理学的CRはどうか、とか、Ki67の抑制はどうか、など、知りたい結果は提示されず、PEPIスコアの話などで、なんとなくメリハリのない発表でした。

③ John RobertsonのかなりわかりにくいBritish Englishでの発表。以前よりは慣れてきたせいか、わかるようにはなった。要するに舌が短いようで、Lの発音が、Wi(うい)とか、We(うえ)の音に聞こえるので、そこだけ注意してきいていれば、あとはスクリーンに大写しになる、あのうっとうしい顔さえ我慢すればよいのだ。内容は、転移乳がんの初回内分泌治療としてのFULVESTRANT 500mg(お尻に筋注だからたまらない)とANASTROZOLEとの比較で、TTPでは、ハザード比0.66、P=0.01とFULVESTRANT500mgが優れてたというもの。昔々、FULVESTRANT 250mgをタモキシフェンと比較した試験ではFULVESTRANT 250mgが負けた。あの時、500mgでやっていれば、AZの勢いは失われずに済んだのだが、イレッサ問題とダブルで来たので、AZは失速状態であった。そのため、ゾラデックスの売り込みが強烈になったものだったが、今回、社運をかけて、FULVESTRANT500mgが来年には、フェスロデックスという商品名で発売になる。治療大系のなかでどのような位置づけになるか、ということもさることながら、あのおしりの筋注をまたやらなければいけないと思うと、ちょっと気が重い。

④ その次は、AMG479のネガティブデータである。AMGは、あーまーげーではなくてアムジェンの開発コード、IGF1R(Insulin-like Growth Factor 1型受容体)に対するモノクローナル抗体。ホルモン剤の耐性獲得のメカニズムの一つに、IGF1が関与しているという推察はだいぶ前からあった。これを抑えれば、ホルモン剤の効果増強とか、効果持続期間の延長とか、耐性出現予防とか、出来るんじゃあないか、ということで、exemestaneまたはfulvestrantいずれかに、AMG479または、そのプラセボを併用するというもの。結果は、PFSも奏効割合も変わらない、副作用で高血糖、血小板減少、好中球減少がAMG群でやや高頻度ということだった。ネガティブデータなのだが、たとえば、IGF受容体の過剰発現している症例だけに限って検討してみる、という手もあるのではないかと感じた。ネガティブデータをもっともらしく発表する方法も学んだような気がする。

⑤ 閉経前乳がんに対する、術後のホルモン療法で、ゴセレリンとタモキシフェンとの併用に関して、1980年代に開始されてZIPPトライアル結果のアップデート報告である。発表は、ストックホルムのDr.Sverrisdottir 。管総理と違って、原稿も持たずに登壇して、私が医師になった1980年代中ごろに行われた試験の最新結果を報告できることを光栄に思いますとはじめた。すばらしい発表態度である。術後にTAMありなし、GOSERELINありなしの、2X2のファクトリアルデザインで開始された試験だが、途中から、何もなし群に対しても、TAMを選択してもよい、といふうにデザインを変更した国(イギリスなど)もあったそうだ。TAMなしの症例では、GOSERELINによりDFSもOSも有意に改善したが、TAMありでは、GOSERELINを追加しても改善効果なし、逆、つまり、GOSERELINなしの症例ではTAMにより改善するが、GOSERELINありでは、TAMを追加しても上乗せ効果はない、という結果であった。ただし、ER発現量の多い症例では、GOSERELINの上乗せ効果が見られた。この試験の問題点は、半分ぐらいの症例で、CMFが使用されているので、それにより、卵巣機能抑制・廃絶効果が加わり、GOSERELIN追加が意味をなさなかった、という可能性もある。1980年代と言えば、ホルモン受容体測定もまだ、DCC法でやっていた時代だろうか。今のようにきちんとした精度管理はなかったように記憶している。ZIPPのような試験をもう一度、リメークするのは無理なので、術前治療などで再検討したらどうだろうか。

⑥ 次は、転移性乳がんを対象にしたTAM単独 対 TAM+エベロリムスの比較第II相試験。この試験はちょっとおもしろいぞ、という感じだ。奏効割合、臨床的役立割合、を指標にして、111症例を登録、臨床的役立割合は、TAM単独42%に対して、TAM+エベロライムスでは61%、PFSはハザード0.53、P=0.0026 、ついでに解析したOSでも、ハザード0.32、P=0.0019と、差が認められたというもの。エベロライムスは、アフィニトールという商品名で既に腎がんに対して承認されている。この試験はダブルブラインドではないし、第II試験のセッティングなので、たまたまの偶然の観察で、生存率にも差が出た可能性がある。現在、グローバルで進行しているBOLERO2(非ステロイドAI耐性の閉経後症例を対象とした、エキセメスタン+プラセボvs. エキセメスタン+エベロライムスで、きちんとした効果が検証されるはずである。

次の二つは、ATACとBIG1-98で、CYP2D6の変異あり、なしで、検討した、後ろ向き研究。どちらの試験も、WILD TYPEと*4/*4などの変異ありで、比べても、タモキシフェンの効果には差がない、という結果、いろいろな考察がなされているが、現在、公表されているCYP2D6の論文は、約30あり、半分は差がある、半分は差がない、というデータである。以上午前中の発表のレビューでした。

発言する勇気


「鶴の一声より蛙の合唱」(11月20日)に、製薬企業の方からコメントをいただきました。私の知る製薬企業人は皆、寡黙ですし、彼らが学会などで発言したのをきいたことがありません。どうもそのように教育されているらしいです。なるべく目立つなと。目立つと当局に目をつけられるからと。発言する勇気がないわけではないのですね。コメントのポイントをコピペしました。

「私は薬剤を開発する側の立場におり、日本の治療の遅れは”自己保身に走る日本の製薬会社(の偉い方)”にある責任も大きいと切に感じております・・・・・ 」

データセンター裏話


先週、データセンターに行き、NSAS試験データのMDCを行った。MDC(Medical Doctor Check)とは提出されたCRFから中止、再発、死亡などのエベントを確認する作業。データセンター側は野村さんがきちんとデータをまとめてくれる。何をチェックするかというと、提出されたCRF(Case Report Form:症例報告用紙)から、再発がいつどのように診断されたかとか、試験薬が有害事象のために患者の希望で中止された、というすじみちが読みとれるか、など。MDCの段階では原資料である診療録と照らし合わせるわけではないのでCRFに書かれていることを読みとって、事実として扱うのだが、中には、今まで再発の報告がないのにいきなり死亡報告が来ているというような、なるほどね、というすじみちが読め取れないCRFもある。そういう場合は、担当医師に連絡し再調査を行う。症例のすじみちを、チェックボックスや記号選択、記入ボックスなどだけで、デザインされたCRFで把握できればいいのだが、なかなか難しい。そのため「narrative=物語、談話」」として自由記述欄を備えるCRFもある。これだと下手な字、憎しみをこめた殴り書きで書いてあってもなるほどね、make sense!という場合もあって重宝することが多い。自由記述欄を設けるのは邪道だ! というストイックなデータマネージメント原理主義者もいる。最近では、電子媒体を用いて症例データを報告するEDC(Electrical data capturing)が効率がいい、優れている、ということで多くの治験、臨床試験で導入されているが、これだと自由記述ボックスはお呼びでない、となることが多いため、よほど完成度の高いCRFでないと、データセンター側では、ますますnarrativeが分かりにくくなってしまうようだ。野村さんが虫害ヒメダカに頼まれて、データセンターの立場から臨床試験のノウハウを話してほしいと頼まれたと困っていた。へー、そういう会があるんだ、最近、全然こっちにはそういう話、来ていないけど、まあ、それはそれとして、narativeが見えないということを話せばいいじゃん、と勧めておいた。電子カルテ導入の話と似ていて、導入前の運用をきちんと、とことん整理しておかないと使いにくい電子製品になるということはよくある話です。データマネージメントといえば、1990年にEORTCデータセンターに留学した時、CRFのデザインを専門としている部門があったことに驚き、帰国後、さっそくJCOG臨床試験にCRFという用語をとりいれ、それまでは症例報告帳になっていたCRFを単票形式にしたりと近代化をはかったものでした。また、1995年、ハーセプチンのグローバルトライアルのミーティングに参加したとき、参加者が「イナネ、イナネ」と連呼していたが意味がわからず、「イナネ」とメモって友人に後で、What is イナネ?と尋ねたら、Internetと教えてくれた。まるで、What time is it now? を、ほったいも、いじるんでねえ、ときいてきた農協おじさんみたいなもんで、隔世の感がありますな。

朝日新聞連載 第2回 がんを薬で治す時代の到来


「がん」と診断された患者さんは「手術できますか?」と医師に尋ねます。乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、卵巣がんなどは、かたまりを作って大きくなっていくので「固形がん」と呼ばれますが、これらのがんでは、「手術できること」イコール「治ること」と考えている医師も患者さんも多いです。確かに小さいうちにがんをみつけて手術でとる、つまり「早期発見、早期外科手術」は固形がん治療の重要な努力目標です。検診を受けましょうというのも、このためです。では、血液のがんである白血病は手術をするでしょうか? 答えは「いいえ」です。固形がんのように体のどこか一か所にがん細胞が固まっているわけではありませんから、手術でとるということ自体、全く意味がありません。急性骨髄性白血病や、こどもの急性リンパ性白血病などは、抗がん剤で完全に治すことができます。慢性骨髄性白血病は分子標的薬剤「イマチニブ」で治癒させることができます。その他、悪性リンパ腫、若い男性の睾丸にできる胚細胞腫(はいさいぼうしゅ)、お産の後にまれに子宮に発症する絨毛(じゅうもう)がんなども薬による治療で完全治癒が期待できるのです。では、最初に述べた固形がんでは薬によってはどのぐらい効果があるものでしょうか。肺がんの約2割を占める小細胞肺がんでは、他の臓器に転移がない場合、3割近くの患者さんは薬と放射線で治癒可能です。卵巣がんはお腹全体にがんが拡がって腹水がたまる状態で見つかることが多いのですが、それでも手術と薬で半分ぐらいの患者さんで治癒可能です。乳がんでも、がんの性格によっては、抗がん剤、分子標的薬剤「トラスツズマブ」と放射線で、手術しなくても治癒できるようになりました。他に、食道がんでも、手術しないで抗がん剤と放射線治療で治ってしまう場合が増えてきました。このように、がんをくすりで治す時代が来たのです。

よい腫瘍内科医であるための12カ条


① しっかりした志をもつこと
② 患者を愛すること
③ 科学を愛すること
④ 明るいこと
⑤ 聴くことができること
⑥ 外科医に負けない精神力をもつこと
⑦ 国際舞台で活躍できる素養をもつこと
⑧ 体力があること
⑨ つきあいがいいこと
⑩ すなおであること
⑪ 労をいとわないこと
⑫ ミッションと責任を自覚すること

先日、卒後2年目の研修医師が、浜松オンコロジーセンターに見学にきました。腫瘍内科医になりたい、という志は素晴らしく、是非、大きく伸びてもらいたいと思います。12カ条の教えを彼に送りました。しっかりやるようにと。

混乱の時代に


乳癌の患者さんで、転移があってホルモン療法が効く可能性がある場合、まず、効きそうなホルモン剤を選んで治療を行い、効けばなるべく長い期間続けていく。効かなくなったら次のホルモン剤に変えてまたおなじようにじっくりとホルモン剤を続ける。このようにして数種類のホルモン剤で治療を行い、とくに副作用もなく、良い状態をつづけていくことがQOLの維持ということになる。トラスツズマブが効きそうな場合にはトラスツズマブだけでいいか、トラスツズマブに抗がん剤を加えた方がいいか、という比較試験を日本で行われた。その結果、抗がん剤を加えた方がいい、という結果になったので、最初はまず抗がん剤(タキサンやナベルビン)をくわえるのがよい。よい、ということは、つまり、生存期間がのびる。生存期間がのびる、そして、これが、ずーっと続けば、治る、ということになる。ホルモン療法の場合、同様の検討、すなわち、ホルモン剤と抗がん剤を併用した場合、抗がん剤だけを先にやった場合、ホルモン剤だけを先にやった場合、この3種類に治療を比較した臨床試験が1980年代にたくさん行われた。いずれの試験でも、抗がん剤治療を早くからやっても生存期間には変わりはなかった。それだったら、体にやさしいホルモン剤から始めて行きましょう、という考え方が定着し、それが、ホルトバ爺のアルゴリズムになっているのだ。そうじゃな、ひろ爺。なのに、この原則を全く無視して、ホルモン剤が効きそうなのに抗がん剤の治療を先行させて、その結果、生涯、ホルモン剤を使用しないで、患者さんの状態が悪くなってしまって、ホルモン剤が使いにくい状態になってしまった、という話や、転移が小さい、少ない状態、これをオリゴ転移と言うのだが、そのような状況では、治癒を目指して、ホルモン剤よりも抗がん剤を、僕は使用します、という、頓珍漢なことを言っている子もいる。ガイドラインには、そう書いてあるけど、うちの病院では、違うことをやりますとか、おかしなことを平気でいっている子もいたり・・・。そう信じるのなら、それを検証するような臨床試験を最後までやり遂げて、ガイドラインの記載が書きかえられるようになったら、オタクの病院で違うことやっていいから、ねっ、それまでは、なぜ、ホルトバ爺なのか、ということをよく考えて、なぜ、標準治療として、認識されているのか、をよく考えてほしい。仙石のバカがわけわかんないことやっていて民主党がふらふらで、北朝鮮もおかしなことをやって、ただでさえ混乱している時代なのに、これ以上、混乱させないように頼みますよ、馬場先生、お願いします。