オンコロジストの独り言

今日は冷房がキンキンによく効いて、外からカモメの声が聞こえるホールD2で乳がん初期治療のセッションがありました。初っぱなの演題が「APHINITY TRIAL」の結果です。HER2陽性乳がんの術後のACとかの抗がん剤のあと、ハーセプチンを1年（＋プラセボ1年）使用する標準治療群とそれにパージェタ1年を上乗せする試験群との比較、症例数は4803人、日本からも303人が被験者として協力してくれている。4年の時点での無再発割合は、92％対90％、統計学的には、P＝0.045、ということで有意差が出たということである。この試験結果、実は、今年3月のSt.Gallen Conference直前にロッシュ（日本では中外の殻を被っている）がプレスリリースをして有意差があったぞっ！！と大騒ぎになり、それをうけてSt.Gallenのパネリストの間でのメーリングリストで、投票（Voting）の質問に加えるかどうか、が問題となったが、科学的なデータも見ないで科学者が踊らされてはいけない、ということで様子見になりました。パージェタと言えば、HER2陽性の再発乳がん患者で検討したクレオパトラ試験で生存期間を1年半も延長させるというしっかりした結果が出ました。そして、「プレスリリースで有意差」ということもあり、Late Breaking Abstract、つまり直前までAbstact（抄録）が公開されない、という、期待を膨らませる要素が三つもあったので、会場はセッション開始前から熱気に包まれていました。ところが発表の内容はちょっとがっかり(´・ω・`)。その部分が終わると会場から聴衆の半分ぐらいがぞろぞろぞろと出て行ってしまいました。佐伯俊昭先生も頭を抱えて出て行きました。こ大山鳴動して鼠一匹でたよ、とはこのことです。その後の発表は、寒い室内に空しく響き、凍えそうな広いホールでカモメの声がこだまする、まるで、「津軽海峡冬景色」のような時間が流れています。以上、会場からお伝えしました。あ〜あ あ〜♪・・・・

トリプルネガティブ乳がん（Triple Negative Breast Cancer）は、そもそもER(エストロゲン受容体)、PR (プロゲステロン受容体)、HER2の三つが陰性のものをいうので、ホルモン療法、抗HER2療法は効きません。だからと言って何も効かないか、というとそうではなく、術前化学療法の細胞毒性抗がん剤が劇的に効いて、しばしば病理学的完全効果（Pathological Complete Response: ｐCR）、すなわち手術でとってみたらがんがすべて消えていた、という状態をしばしば経験します。細胞毒性抗がん剤も確かに副作用は強いです。しかし、我々のような熟練した腫瘍内科が行えば、副作用は一時的で必ず回復します。その技は、ガイドラインにのっているような知識でも、お作法の繰り返しの経験でもなく、センスと洞察力を働かせた日々の修練の積み重ねです。抗がん剤が効くTNBCをどうやって見つけるか、同時に、TNBCに効く今までとは異なったあたらしい分子標的薬剤がないだろうか、という方向に我々の努力は向かっています。

抗がん剤が効くような、あるいは特殊な分子標的薬剤が効くようなタイプを、いまTNBCと分類されているなかから見つけ出そう、というのが、今回の発表のうちの「4つの遺伝子の発現状況からTNBCを6病型に分類しよう」という試みです。今後期待しましょう。

TNBCの中には、BRCA遺伝子変異を有するものが少なからずあります。BRCAとは遺伝性乳がん・卵巣がんで問題になる遺伝子で、その遺伝子は、傷ついたDNAを修復する働きがあるのですが、遺伝子に変異がおきると、DNAを修復する力が落ちます。BRCAが働かない場合、傷ついたDNAはPARPという酵素により修理をうけますBRCAが変異している、あるいは働きがおちているときに、PARPがはたらかないと細胞は死滅します。この理屈を活用して、BRCAに変異がある乳がん患者をPARP阻害剤で治療するとがんの修復ができなくてがん細胞が死滅する、という治療法が今、注目されています。

わかりやすく言えば、Boeing787のひとつのエンジンが故障したときに、反対側のエンジンを止めれば、暴走した飛行機は不時着させることができます。しかし、その場合、相当な操縦技術が必要で、そう簡単にいくものではありませ。それが、今回のTNBCセッションの課題の二番目、PARP阻害剤の開発です。また、TNBCの中には、蠅がたかるようにリンパ球ががん細胞のまわりに沢山みられるタイプがあります。昔から病理の先生が腫瘍内浸潤リンパ球として着目してきたことです。ただ、そのようタイプを客観的に見つけること、検査方法の確実性（analytical validity）が乏しく秋山先生の判定と大井先生の判定がことなる、なんてことはざらにあります。とにかく、リンパ球が沢山たかっているということは、山口組事務所を警察ががさ入れするように、一触即発の状態ということです。そこで、免疫チェックポイントを外してしまって、たかっているリンパ球に、「進め−」の進軍ラッパを鳴らしてあげる、あるいは、警察が礼状を出して組事務所にがさ入れにはいる、ということで、ペンブロリズマブ、ニボルマブなどがTNBCの治療に活用できないかというのが三つ目に演題です。この結果は、効く被験者は治癒するぐらいによく効くが、効かない補とは全くきかない、という結果です。森元総理は効く人だったのでああやって、いいんだから悪いんだかわからないけど、活躍しているわけです。新薬の開発、対象症例の絞り込み、治療のマネージメントなど、いずれの側面でも、少し光明が見えてきたようです。

HER2感受性では、「世紀のネガティブデータ」と呼ばれ2015年ASCOでポール・エリスが発表し会場からは質問もでず、拍手も乏しい発表で、大山鳴動して鼠一匹でありました。今回は、最終解析結果で生存期間も発表されるとうことでしたが、今年の1月に既にＪＣＯに論文が出ており、内容は知っていたので感動もなく時間がすぎたのでした。その他ふたつの演題は、取るに足りないパセリの評価の話でしたので割愛します。

ＭＡＲＩＡＮＮＥ試験：

発表者はスライドにも「Edith Perez」となっていました。しばらく前に彼女がGenentechに移ったと言う話を聞いていましたが、今日はそのまま発表するんだなと思っていました。ところがというかやはりというか、Edith Perezの利益相反開示スライドに「Roshe/Genentech社員」「Roshe/Genentech株式所有」とあり、演者もカルロス・バリオスが勤めました。たしかにGenentech社員がこの発表をしたら総スカンにあうだろう、みたいな内容でした。

こMARIANNA試験が発表された2015年はトラスツズマブにヘルツズマブを加えたクレオパトラ試験の結果が公表された翌々年だったので、Ｔ-ＤＭ１にペルツズマブを加えれば、さぞかし素晴らしい結果がでるだろう」と会場は大いに盛り上がっていたのですが、結果が表示されるとどよめきと共に沢山の人が会場を立ち去っていきました。おそらく、Genentechの株主たちだったのでしょう。

今回も、結果としては同じで、生存期間の延長もなく、Ｔ-ＤＭ１にペルツズマブを加えてもいいことはないということでした。しかし、どうにか差を出そうと事前に計画していなかった解析をしてみたりしても何らポジティブな結果が出ていません。こんな恥ずかしい解析をもし、Genentech社員になったEdith Perezが発表していたら、それこそ二度とＡＳＣＯには参加できなかったでしょう。今回も会場では見かけませんでしたので、おそらくどこかの保養地に友達にミッチーと出かけているでしょう。ＪＣＯにのった論文では、Ｔ-ＤＭ１はトラスツズマブ＋パクリタキセルと同等の効果でしかも副作用がすくない、ということが結論となっていました。今回もその点にフォーカスを絞ればよかったのでしょうが、株主たちがこのような恥ずかしい発表に導いたに違いありません。

今年のＡＳＣＯは全体的に運営が合理化されました。学会参加の事前登録をすると昨年までは自宅にネームプレート、チケットなどが国際〒で郵送されてきましたが今年からは、会場でphoto IDを提示して本人確認して受け取るという仕組みです。世界中からやってくる参加者全員に事前に郵送するというのはお金もかかるし手間もかかる。なので、合理的っていえば合理的だけど、担当者がもたもたもたもたと印刷して、おしゃべりしながらの作業だけに長蛇の列ができていました。セッションの質疑応答のやり方も変わりましたがそれはまた別の機会に。

さて、今日は転移乳がんの治療のoral abstractセッションがありました。全体的に低調という印象でした。

ホルモン感受性、HER2感受性、Triple Negativeの3病型にわけて、アドリアだのタキサンだの細胞毒性抗がん剤はほとんど、いや全く話題に上らず、「生物学的治療（Biological Therapy）、もっと的確(precise)治療」という方向性は評価できると思います。

ホルモン感受性乳がん

ホルモン剤（タモキシフェン、フルベストラント、アロマターゼ阻害剤）などの主役薬剤ではなく「サイクリン依存性キナーゼ４と６」を阻害する薬剤についての発表でした。

エストロゲン受容体刺激は細胞分裂周期を制御するタンパク質「サイクリンＤ1」に伝わり次に「サイクリン依存性キナーゼ４」と「サイクリン依存性キナーゼ６」に伝わり細胞周期のＧ１期（第一休止期）からＳ期（合成期）への移行を刺激、つまり、細胞分裂が進みます。サイクリン依存性キナーゼの働きを抑えると細胞分裂が停まりますＧ1 arrest：アレストとは逮捕するという意味：受験時代は「あれ、すっと逮捕する」と覚えた)。この働きをもつ薬剤が「サイクリン依存性キナーゼ阻害剤」というグループの経口薬、現在、しのぎを削って開発が進められているのが、パルボシクリブ（ファイザー）、リボシクリブ（ノバルティス）、アベマシクリブ（イーライリリー）です。アロマターゼ阻害剤もそうだったけど同種同効薬の開発は人間の本性が出るね。

ＭＯＮＡＲＣＨ２試験
アベマシクリブの臨床第III試験で、おしりが痛いホルモン注射「フルベストラント（フェソロデックス）」＋アベマシクリブ対おしりが痛い注射「フルベストラント」＋プラセボの比較試験です。結果は、無増悪生存期間（つまり病気がすすまない期間、治療が続けられる期間）は伸びるけど、アベマシクリブ併用では、下痢が86％、激烈な下痢が13％の被験者に生じ、投与量を減量しなければならなかったということでした。投与量を減量しても下痢は軽減するそうですが、効果は損なわれなかったと、発表者のジョージ・スレッジは、ヴォーゲル・ニューヨークの質問に答えていました。生存期間は「まだ観察期間が短いのでわからない」ということでした。生存期間の話は次のパートで触れるとして、おしりが痛いホルモン注射「フルベストラント（フェソロデックス）」をさらに長い期間注射しなくてはならず、また、下痢でおしりの周りはただれて座るのも歩くのもつらい、しかも、生存期間はのびないだろう、といことでは、患者さんを本当に幸せにしているだろうか、と首をかしげたくなります。

 ＰＯＡＬＯＭＡ２試験
次の演題は、三者のなかでは開発が先行しているパルボシクリブ（ファイザー）についてです。この薬剤については、大御所「デニス・スレイモン」が昨年のサンアントニオ乳がんシンポジウムで、おしりは痛くないけど関節がこわばるホルモン剤飲み薬「レトロゾール（ジェネリック製剤18品目および老舗ノバルティスのフェマーラ）」＋パルボシクリブ対レトロゾール＋プラセボとの比較で、無増悪生存期間（つまり病気がすすまない期間、治療が続けられる期間）が伸びる、だけど生存期間は「まだ観察期間が短いのでわからない」という発表があり今回は満を持して、生存期間について発表ということで激しく期待したのですが、激しく失望しました。結果は生存期間のハザード比0.813（95％信頼区間0.429〜1.345）、Ｐ値0.42ということで常識的に考えれば「差はない」ということです。しかし、デニス・スレイモンを生涯の師と仰ぐ演者のリチャード・フィン君は「数値上（numerically）、37.5ヶ月と33.3ヶ月で4.2ヶ月の生存期間の延長は認められた」とシャーシャーと言っていました。勝俣先生が知ったら口をとがらせて怒りまくるでしょう。「生存期間が延長しないけど、無増悪生存期間は延びるということは、細胞毒性抗がん剤治療期間を短くすることができるというメリットがある」と言うような全く根拠のない、その場しのぎの説明もしていました。お若いフィン君、ファイザーの毒牙にかかってはいけないよ。増田くんにも言っておいたけど、今のうちに「研究者の正義」を学ばなければいけませんよ。

 

ＴＲＥＮＤ試験

イタリアからの発表です。ホルモン剤が効かなくなった被験者を対象にして、そのまま（効かなくなった）ホルモン剤にパルボシクリブを加える群と、パルボシクリブ単剤を内服する群との腫瘍縮小効果、効果持続期間などを比較するランダム化比較試験で前の2試験が製薬企業お抱えドラッグハンター試験であるのに比べ、手作り感満載、まるでＪＣＯＧ試験のような暖かみのある試験です。しかし、片群60症例づつですので結果はしょぼく癌治療学会で発表されるような内容でした。ＣＲは共になく、ＰＲ6例と4例、24週以上のＳＤがホルモン継続してパルボシクリブを加える群25例対パルボシクリブ単独群31例という結果です。効かなくなったホルモンをやめてパルボシクリブだけにしてもいいよ、ということはいえるのでしょうか？

 

以上の3試験をVanderbilt大学医療センターのイングリッド・メイヤーさんがレビューをしました。彼女のまとめは：

CDK4/6阻害剤は単剤で使えますか？→たぶん使えないでしょう。

CDK4/6阻害剤とアロマターゼ阻害剤併用は生存期間を延ばすか？→もうちょっと見ないと・

私たちはCDK4/6阻害剤とアロマターゼ阻害剤を全ての患者でつかうことになるでしょうか？→そうはならないでしょう。生存期間の延長が証明されれば別だけど・・・

CDK4/6阻害剤は治療のどこかでは使用した方がいいのでしょうか？→それはその通りです。ＱＯＬもいいし、効果が伸びるし、化学療法の開始を遅らせることができるから。

ということした。一方私のまとめはというと

大山鳴動して鼠一匹とはこのことだ。いままでもタイケルブとか、アフィニトールとか、効果持続期間は延長しても生存期間が延びないという薬剤はろくでなしばかりだ。

しかし、CDK4/6阻害剤が一錠500円ぐらいで下痢もロペミンで治まるなら使ってもいいかな。でちょっと調べてみたらアメリカで承認されているパルボシクリブ（商品名：IBRANCE（イブランス）は1錠、842.38ドル、ふーん、えっ？　ドル？？　ということは92998.45463986円つまり1錠9300円、１ヶ月で30万円近くになる。しかもおしりの痛い注射と合わせて使ったら、お金はかかる、おしりは痛い、下痢はする、とろくなことがない。ということでこの薬は必要ないと思うけどどうだろう。何かいいことあるかなー？？？　副作用のすくないケモはいくらでもあるしずっと安上がりだと思うけど・・・。三者とも米国資本だし、沢山使えばMake America Great Again!! の旗印のもと、トランプおじさんに気に入られるから一生懸命、サイエンスをビジネスにしているのでしょうか。しかし、彼も弾劾されるよだし頭を冷やして考えよう！！

シカゴ出張中のところつばめ見守り隊のすみちゃんから孵化の連絡がありました。今のところ1羽です。黄色いくちばしが見えます（点滴棒の先にスマホを縛り付けて撮影）。

「内閣府の上の方からの意向です」というメモを作ったのは決めるべきことを決められない文部科学省の小役人でした。国の行政、すなわち各省庁の小役人は「決めるべき事が決められない」という習性があります。「行政の不作為」という言葉はいつの時代から存在したのでしょうか？　これはすなわち、「小役人が臆病なので最終決断ができない」ことが原因で「小役人は物事をきめない」、「決定を先送りしても何となく許される」、「それは重要な問題ですね〜」と、うだうだ言っていると、人事異動の時期になり「後任の者によく伝えておきます。」と、なにを伝えたかというと「うだうだしていればいいです。移動が決まったら、後任の者によく伝えておきます、と言えばそれで済みます。」と言って、うだうだ、うだうだがいつまでもいつまで続きます。我々の領域での「うだうだスパイラル」はオンコタイプＤＸや遺伝性乳がん遺伝子検査の承認問題、主役は厚生労働省の小役人たち、それと乳がん学会側からは、交渉べたのAかしSだCOさんです。保健償還できるようにする方向と、先進医療とする方向という、異なった2つの解決策、2つの異なった担当部署の間、しかもそれぞれが異なった時期に異なった周期で人事異動しているのでうだうだスパイラルが永久に続くのです。安倍首相が業を煮やし、官邸主導で一気に事を進めたくなる気持ちはよく分かります。首になった事務次官が腹いせに「行政が歪められた」と威張っていますが、要は、決めるべき立場の人が決めないからややこしいことになるのです。AかしSだCOさんが昭恵夫人だったらよかったのに・・。

天下の聖路加病院に労働基準監督署から「土曜日の外来診療実施は労働基準法違反」との指導がはいり、土曜外来を閉鎖することになったとのこと。それで困るのは土曜日しか病院にいけない中小企業の労働者ではなだろうか？　また、深夜、急変した患者の対応をした医師は翌日休んでいい、ということで、大事なカンファレンスも平気で休む医師が多い。日本が「社会主義国家」どころか「共産主義国家」になり、医師も一労働者として、世の中の歯車として地味に生きなさいということになっている。それでもいいけど、医師はやはり専門職としてそれなりの評価と尊敬をうけており、また、自覚と責任をもって世の中の期待と信頼に応える、ということになっていたはずである。では医師法にある「応召の義務」はどうなるんだろう？

医師法第19条　「診療に従事する医師は、診察治療の求があつた場合には、正当な事由がなければ、これを拒んではならない。」ということで、『患者が貧困であるという理由で、十分な治療を与えることを拒む等のことがあってはならない』とか、『休診日であっても、急患に対する応招義務を解除されるものではない』と言うことになっているので、当直開けでも、夜間、看取りをして翌朝、病理解剖に立ち会って、遺族を送り出して、そのまま外来勤務して・・・というのが当たり前と、医師法では規定されている。　それだけ、医師の専門性を評価しているとも言える。しかし、労働基準監督署があれこれいうようになって医師も一労働者、ホワイトカラーではなくってブルーカラー、ということになれば、専門職としてのプライドを持つ必要もなく、寝食を忘れて勉学に励むなんて馬鹿なことはやめて、正当な評価としてベンツやポルシェに乗っていたのをやめて、スズキスウィフトに変えて9時5時シフトに徹底すればいいってことになる。それでも医学部に行きたいという若者がいるだろうか？　それなりのプレステージの背景にはそれなりの自己鍛錬と自己犠牲があったはずだ。

聖路加病院で思い出したが山内先生が「最近の若い者は『ほうれんそう』ができないのよ」と年寄り臭いことを言っていた。ほうれんそうとは、報告・連絡・相談　のこと。つまり、若者が上司に、患者の○○さん、検査結果改善していましたなどという報告、病棟業務が長引いて勉強会欠席しますなどという連絡、遺伝子発現研究についてご相談がありますなどという相談のこと。しかし、ほうれんそうができない、なんていうのは、いまや当たり前のこと。もう、君には期待しないよ、というほど、ラインで連絡しても既読無視は当たり前。バーベキュー大会やるからきてね、出欠を教えて、といっても返事もよこさない、また、お土産を買ってきてあげても、お礼も言わない、といった、返事・報告・連絡・相談・お礼、など、とにかく人と人との関係性の潤滑油も枯渇してしまった。この世の急激な変化に、ついつい、今の若いものは、という愚痴がもれる我々、還暦世代である。

このブログでも浜松オンコロジーセンターが開院した12年前、玄関軒先につばめが巣を作り雛が巣立った話題をお伝えしました。幸せを呼ぶつばめの営巣、巣立ちは、その後、数年おきに続いていました。昨年、巣立ち前の雛がカラスに拉致されるという事件が起き、カラスにより半壊状態となった被災地は悲惨な姿を止めていました。ことし春先の悲しい出来事から49日経った頃、2羽のつばめが崩壊しかけた巣の下見にやってきました。そして、夏も近づく八十八夜の5月2日、小枝や泥、糞が巣の下に貯まるようになり、巣の修復作業開始が確認されました。しかし昨年の惨事もあり、やや気の重いつばめ対応でしたが、とりあえず、玄関先がよごれるので以前から使用していたつばめ専用シートを妙子が巣の下に設置、それを見た「いきものがかり」の職員があれは何？と関心を示しました。カラス襲撃事件の不幸な顛末を話すとネットでカラス防御対策を調べ、つばめ見守り隊が結成されたのでした。昨日、カラスよけネットを設置し、昨晩、つばめ夫妻の入居を確認しました。これから産卵、抱卵、孵化、巣立ちの夏を迎える浜松オンコロジーセンターから渡辺がお伝えしました。

21世紀のこの時代にいまだにナンバー外科を誇っている大学があると聞いてびっくりしました。第一外科は消化器一般外科、第二外科は胸部外科、とかなっていて、一般というところに乳癌外科がふくまれていて、あるいは、内分泌外科というわけのわからない分類の中で乳癌外科が細々とやっていたり、胸部のくくりで乳癌が含まれていたりして、それで、消化器医一般外科の第一外科と胸部外科の第二外科の両方でどっちもほっそぼそとしかもでたらめにさらに違う流儀で乳癌外科がおこなわれていたりということが昔はあったと聞いていましたがいまだにある、というところを先週見てきて驚いた驚いたのでした。さらに消化器一般外科のくくりのなかに肝胆膵外科とか、胸部外科のくくりとして食道外科とか心臓外科とか、外科のなかでは大学院クラスと自分たちが思い込んでいる外科医たちが、同じ医局に加えられている「外科のなかでは幼稚園クラス」と見下している乳癌外科をいじめ抜いているという噂もありました。肝胆膵では最近、移植がこれまた花形で、これにまた異色の性格の外科医がはまり込んでいて肩で風切って歩いています。その異色外科医が乳癌外科は落ちこぼれだとか、女医は邪魔、なんて公言していて、しかも学生相手にそう言っているものだから乳癌外科を志す医師がほとんど枯渇していて診療レベルが極端に低下しかねないという現状を見ました。異色でもいいけど個人の偏った感情と感覚で、医療人材のリソースに歪みを生じさせているこの現状、愛がなければいけないのに愛のない、異色外科の世界での出来事だけでは済まない問題であります。また、そんな偏ったオレは偉いというような異色の人間が「教授選最有力候補」との下馬評だから、その科に属する切れ味鋭い乳癌外科医は、悶々とした日々をすごしているそうです。異色外科医でも広い心と全体感を持って仕切らないといけないし、なによりかにより21世紀のこの時代にナンバー外科はもう、やめにしてもらうよう文部科学省に配慮してほしいのですが、文部科学省は文部科学省で天下り問題でそれどころではないようですね。世の中、あっちもこっちも「ご臨終です。」

長泉町にペットのがんを診療する最先端動物病院がオープンしたというニュースを見ました。血管造影、CT、MRIなど高精度大型機器により小さな命を守ります、との説明。当然、PET-CTもあります（笑うところですが・・　^0^;）。飼い主は愛するペットにはいくらでもお金をかけます。私も例外ではありません。飼い主に義務化されている狂犬病のワクチンを打ちに行ったら動物病院は超満員。3時間待って首の付け根に注射されロビン（我が家の愛犬の名前です）はきゃんと一言。担当の先生から、こういう栄養剤もあります、セットでこんな予防注射もありますと言われると、じゃ、おねがいします、よかったね〜　ロビンちゃん、なんてまるで親ばかです。3万円の請求書にもなんの疑問もなく支払っちゃう。ペットは国民皆保険の対象外、100％自己負担です。自己といってもロビンが払うわけではありません。長泉の最先端動物病院も、親ばか飼い主がきっと殺到することでしょう。そういえば長泉には人間用のがん病院もありますが、まさか、動物と人間のがん医療の統合、なんていうことを考えていないでしょうね、山口ケンチャナヨ。