TAILORxの物語 -OncotypeDxの孤独- (1)


(1)乳がんの発表

Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer

TAILOR−X試験は米国を中心に行われた「オンコタイプDX」によるリスク評価に基づいて、手術後の適正な薬物療法はなんだろうか、を調べた試験です。個別治療、Precise medicineの具体化を目指して計画された試験ですね。乳がんの7割ぐらいは、ホルモン受容体陽性、HER2陰性乳がんです。乳がんは19世紀おわりに手術が行われるようになり、始めは全摘でしたが、1970-80年代から温存(部分切除)が行われるようになり、さらに温存乳房に放射線照射が行われるようになりました。そして、ホルモン受容体検査が普及した1970年代からはタモキシフェンが手術後、腋窩リンパ節転移のある人で使われはじめ、さらに腋窩リンパ節転移のない人でも使われ始め、その期間は2年、5年とのび、さらに今では10年となっています。

一方、1970年代後半からはCMF(C:シクロフォスファミド、M:メトトレキサート、F:フルオロウラシル)という3剤を併用した抗がん剤が術後6ヶ月ぐらい使われる様になってきました。しかし、副作用の少ないタモキシフェンに比べ、倦怠感とか、吐き気とかの強いCMFは、腫瘍から大きくなってから病院に来た人、脇の下のリンパ節に転移のある人、といった病状の進行した人には使われる様になりましたが、そうで無い人、とりわけ手術の時に腋窩郭清を行いリンパ節転移の無い人には、医師も患者もCMFは使わなくてもいい、つかいたくない、ということでまあいいか、ということになっていました。とりわけ1990年に発表された論文で6ヶ月間のCMFとくらべて2か月で終わるAC(A:アドリアマイシン、C: シクロフォスファミド)は同じ位の効果がある、ということがわかりました。しかし、アドリアマイシンは、それはそれは強い吐き気と完全脱毛をおこすほどに副作用の強い薬、赤い悪魔と言われるわけです。
(以下次号)

ASCO 2018 術後HERCEPTIN投与期間は・・


イギリスのケンブリッジ大学を中心として実施したPERCEPHONE6試験は、HER2陽性乳がん患者の術後Herceptin投与期間を検討するために行われた比較試験です。何を今さら?HERA trialで12か月でよかろう、となっており、12ヶ月と6か月を比較したPHARE Trial では、予め設定した12か月投与に対する6か月投与の非劣性のハザード比境界を下回ることができなかった、つまり6か月が12か月に劣らない、ということを検証できなかったこともあり、今のところ、プラクティカルには術後のハーセプチン投与期間は12ヶ月、ということで世の中回っているという状態です。しかし、このPHARE Trialにはちょっと問題があり、当初の目標症例数は7000であったけれど(NCT00381901)、論文では、両群あわせて3400症例ぐらい。症例数が十分ではない場合、βエラーが大きい、つまり、差があったとしても検出できないということで、差が無いとは言いきれないという位置づけになります。(これをβonyari (ぼんやりエラー)と覚えることになっている)。

PERCEPHONE6 trial では、術後Herceptin12ヶ月と6ヶ月を比較し、6か月が12ヶ月に劣らないことを検証する非劣性を検証するデザインとして、「12か月投与群の4年のDFS(再発しない割合)が80%として、6か月投与でもこれを3%は下回らない(77%以下にはならない)」ならば、非劣性(劣ってない)として6ヶ月でもいいんじゃないの、ということにしようという計画で試験が準備されました。しかし、4年のDFSの差が3%以内なら非劣性という3%の根拠はどこにあるのか、だれがきめたのか、ということで、非劣性境界線の決め方が、arbitrary =勝手な、根拠の無い、身勝手な、であるという批判はいつもついて回ります。今回の発表で、実際の4年DFSは、12ヶ月群で89.8%、6ヶ月群で89.4%でした。当初の計画が80%と踏んでいたのが89.4%、まだまだ、観察期間が短いということかも知れません。あるいは、当初の計画が「読みが甘かった」のかもしれません。とにかく、89.8%と89.4%から、ハザード比を計算すると1.07、95%信頼区間は0.93−1.24、これは「1」をまたいでいるので、たしかに差があるとは言えないのですが、当初の計画で80%と77%だった以上の差だったならば、として計算した、「非劣性境界線 1.322」 を下回っているから、非劣性である、という結論が導かれています。しかし、その結論、ちょっと待った!もう少し観察してみないとわからない、というのが正直な結論だろうと思います。それで初期治療で使用する抗HER2療法の投与期間は当面12ヶ月、という意見が大勢をしめているようです。4000症例もの多数を対象とした試験を実施しても、一般臨床の形をかえることが難しい、ということで、なにやら、少しの虚しさを感じる、というのが、梅雨入り間もない浜松の深夜作業隊の偽らざる感想です。

今年のプレナリーセッションは圧巻だ(1)


プレナリーとは「全員出席の」という意味で、日曜日の1時から4時まで開催される。はじめてASCOに参加した25年前、西條先生から「これだけは絶対参加せんとあかんで」と言われ、忠実に守っている。自分の専門の所だけを聞く、というでのではなく、オンコロジー全体を知るために、必ず参加しなくてはいけない。西條先生からもらった数少ない賜物がこの指南と妙子である。さて、最初は2018年ASCO「Science of Oncology Award」受賞記念講演だ。演者はヒトパピローマウィルスに対するワクチンの開発、普及に尽力し子宮頸がんの発症を世界的に抑制することに成功したNCI/NIHのDouglas R. Lowry。子宮頸がんの原因が性交渉によるウイルス感染であり、がんを予防することができる、という画期的な話の顛末である。講演の中で、先進国ではワクチン接種の普及で発症、死亡が急速に減ってきているが、発展途上国ではそこまでは行っていない、というスライドが出た。ここで聞きながらしみじみ感じたことは、「日本ではワクチン接種後に一部の女性に副作用とされる神経症状、疼痛などが発症することから厚生労働省が2013年6月、積極的な勧奨を中止したため、接種率は1%未満にとどまっている。つまり、このまま行くと世界で最も子宮頸がんの発症率が高い国になってしまうのかな〜」ということ、新しいタイプのワクチンの開発も進んでおり、その普及に期待したいものである。短時間だが内容の濃い講演だった。

2018 ASCOで感じる大きな潮流


最初の二日間、ASCOの会場をあちこち覗いてみて回った。それは、「最先端のがん医療、がん研究」と「自分の立ち位置」の相対的距離を体験するためだ。「たいしたことないじゃん」なのか「このような展開はだいたいそうだと思っていた」なのか、「世界は進んでいる、日本は遅れている」なのか、「もうASCOに参加しても訳わからないから来年から来るのやめよう」なのか。この分類で見ると、「このような展開はだいたいそうだと思っていた」あたりが、今のところの今回の感想である。だいたいこんな感じだろうから、日々の診療内容、近未来の方向性は適切なんだな、と感じている。

 

オバマ前大統領が提唱した「precision medicine」という標語、具体的に導入、使用が進められている「新型遺伝子解析装置(次世代シークエンサー)」を用いたがんの遺伝子変異の解明、免疫チェックポイント阻害剤の爆発的普及、乳癌の領域では昨年のザンクトガレンカンファレンスの標語となった「エスカレーションとディ・エスカレーション」などが、あちらこちらにちりばめられている。

 

患者となる前の健康人に対する予防手段、病気が疑われる人の検査、、一人一人の患者の病気の治療、などなどを、間違いなく、的確に、正確に行うこと、これが「precision medicine」である。正確とか、的確という英語には、precisionとaccuracy という単語がある。弓道を例にとれば、(1)1カ所に弓が集まって当たっている状態、(2)広い範囲に弓がばらばらと拡がって当たっている状態、それと(3)的の真ん中からのの距離と、弓の当たっている中心がまさにドンピシャという状態、それと(4)的から外れている状態、この(1)から(4)で、(1)と(2)は、preciseか、そうでないか、(3)と(4)は、accurateか、そうでないか、ということ。なので、できれば、precise and accurate medicineというのが望ましいことだと思う。

 

聴診器で呼吸の音を聞いて、変な音がする、胸をぽんぽんとたたいて、鈍い音がする、黄緑色の粘っこい痰がでる、熱がある、息が苦しい、という兆候と症状があると、肺炎だろう、と診断した。症状が長く続くし、やせてきたし、血も吐いた、ということで結核だ、と診断、しかし抗生物質もあまりない時代(江戸末期)は、それで悲劇のヒーローとなり、惜しい人を亡くした、となっていた。

 

precision medicineは当然、こんなことはない。痰を調べて菌のDNAを検出すればすぐに原因菌がわかるし、血液検査で炎症の特異的な反応を調べ、胸部のCTやMRIをとれば、どこにどういう状態があり何が原因か、どの薬を使えばいいか、が短時間でわかる。こんな風に医学の進歩をもたらした数々の知識、技術が、ますます進歩してわれわれは病気にならず、病気になっても死ぬことは少なくなってきた。感染症がおおかた征服されてきて、まだ、原因も、治療法も完全にはできあがっていないがんに対して、正確で的確な医療を行っていこう、それには、がんの遺伝子検査、人間の遺伝子検査、がん免疫の知識が結実・開花してきた新世代免疫検査・治療が利用できるよ、と言う時代になりつつある、ということである。どの程度、達成されたのか、という観点で見てみると、まだまだ完成には程遠い。だから、製薬企業の研究者、開発担当者、医療機関の基礎研究者、臨床研究者、臨床医、などが、わんさか押し寄せている現状は、シカゴ・オヘア空港での入国審査の大混在をみれば、今年はなにか違うね、とい実感を持つ。正確・的確医療はどんどんと成長しているので、その成長、進歩を、科学雑誌ニュートン、や、日経サイエンスなどを読む感じで楽しむこともできる。また、日々、対面している私たちの患者の病状が負担の少ない治療で軽快し、治り、元通りの日々を送ることを目の当たりにするのも医師としての喜びである。実際、ハーセプチン、抗HER2療法の導入で手術はしなくても治るのではないか、というレベルに達している。正確・的確治療がどんどん進歩すれば、自分が病気にならない、なっても治る、長生きできるという時代で、100歳まで元気で働こう、の標語が現実のものになってきた。毎年ASCOで感じる大きな潮流を今年もこんな感じて実感できた。細かな話題は、あちこちのWEB サイトで、ときに正しく、ときにみみっちく、おおくは「売らんかな」の商魂に操られたプチ悪魔くんたちががめつく報じてくれると思う。

適正使用


ファイザー社のMRくんがやってきてイブランスで多数死者が出ていることを教えてくれ適切使用をお願いします、と言って帰って行った。そのあと、どうすればこの「高い」「危ない」「効かない」薬を適正に使用することができるかをじっくり考えてみた。その結果、この薬剤の適正使用とは使用しないこと、との結論に達した。それでいいでしょうか? 志村先生 アイーン

オンコロジストの生い立ち(12)


膵臓の検査をどうしましょう、と病棟でつねた先生に相談してみたところ「膵臓っちゅうよりは、この患者肺腺がんだべ、アミラーゼ産生肺癌でないかい? 明日の総回診で説明できるように図書館で調べてよ」ということで夜遅くまでもくもくと調べたのでした。教授回診は毎週、木曜日に研修医、病棟医(オーベン)などが、入院している約40人の入院患者ひとりひとりの状態、とくに前回からの変化、今後の方針などを教授の前で発表します。教授回診では教授もそれまでに発表された患者一人一人の情報を自分でまとめて記入した京大式カードを見ながら発表を聞くので、前回までの内容と矛楯したことをいうと、あからさまに首をかしげます。私の教授回診デビューは、「アミラーゼ産生腫瘍」の患者でした。

オンコロジストの生い立ち(11)


肺腺がんの患者さんで60過ぎのやせた男性、腹痛もあって、食欲もない、回診の度に、みぞおち(心窩部)の辺りを抑えて、ここに痛みがある、背中もいたい、と訴えました。オーベンのつねた先生と相談して、胃のバリウム検査、膵臓にも膵がんとか、膵炎とかあるかもしれないから、血液検査でアミラーゼを調べる、などの計画を立てました。胃の検査は問題ありませんでしたが、アミラーゼがべらぼうに高い、という結果でした。当時は腫瘍マーカーもほとんど普及しておらず、CTはどこでもいつでもできる、という状況ではありませんでした。