オンコロジストの独り言

乳がん看護学会のニュースレターに以下の文章を投稿したところ、岩田広治先生の目にとまって、あれ、いい文章だね、と言われましたので、夏枯れの昨今、転載いたしましょう。
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来年の乳癌学会総会は、6月27日～29日の三日間、浜松市で開催します。看護のセッションは第三会場で三日間、開催します。多数の皆さんのご参加をお待ちしています。さて、最近、世の中がなんとなく住みにくくなっていると思いませんか。細かな規約とか、ガイドラインとか、手順書とか、私たちの仕事を束縛するようなルールがあまりに多すぎて息が詰まるように感じます。こういう私も乳癌診療ガイドラインや、取扱い規約を作る立場にあります。では、自分でガイドラインを作りながら、なぜ、そんなことを言うのでしょうか？　その答えは、ガイドラインは、階段の手すりのようなもの、ということです。足元がおぼつかない場合には、手すりにつかまればいいですが、自分の足でどんどんと歩ける人は、利用する必要はないのと同じです。先日の乳癌学会でこんな発表がありました。「ドセタキセルとシクロフォスファミドを併用したTC療法は、中程度の催吐作用（吐き気をもよおさせる作用）があり、制吐剤のガイドラインには、グラニセトロン＋デカドロンを併用することが推奨されているので、併用したら急性期悪心・嘔吐は100％おさえることができました。」というものです。私が「100％抑えることができるのなら、グラニセトロンは使用しなくてもいい、ということは言えませんか？　ドセタキセルでは、むくみ予防のためデカドロンは併用するわけですし、グラニセトロンによる便秘も懸念されることから、グラニセトロンの必要性について、お考えを聞かせてください。」と質問すると演者は、きょとんとした顔で「ガイドラインで推奨されているのに、使わなくてもいいんでしょうか？」とお答えになりました。そういう姿勢がどうも息の詰まる原因で、もっと自分の頭を使って工夫しようよ、と思ってしまうわけです。いくら優れたガイドラインでも、完璧というものはありません。毎日の診療や看護の経験を通じて蓄積される智恵に基づいて、ガイドラインから少しづつ手を離して独り立ちする、つまり、必要のないことは割愛していく、という自発的な工夫も必要だと思います。自発的な工夫をする際も、工夫の結果を広く普及できるようにすることが大切です。自分だけで、グラニセトロンは割愛できるんだよね、とオレ流を自慢するのではなく、「TCにはグラニセトロンは不要」という仮説を検証することが重要なのです。仮説を検証する、という表現が出てくるとたちどころに、引いてしまう人がいるでしょう。でも難しく考える必要はありません。「TCの患者は、確かにグラニセトロンを使って吐き気はないけど、便秘で苦しむ患者が結構いる。だったら、グラニセトロンなしで治療した場合、吐き気はどれぐらいの頻度、程度なのだろうか？」という臨床の現場にいるものだけが、疑問に感じることのできる問題をしっかりと確かめていくのです。グラニセトロンを使用しないでも全く吐き気のなかった一例を経験したことが、上記の疑問を持つきっかけになることはあります。注意すべきは、しかし、もし、その患者が、たまたま、めっぽう酒がつよく、しかも、妊娠した時のつわりが全くなかった人であったら、アドリアマイシンでも、シスプラチンでも、吐き気は出ないかもしれません。このような「たまたま」を偶然と呼びます。偶然の反対は「必然」です。また、デカドロンが入っているから大丈夫ですよ、と言われると、ああ、吐き気は大丈夫なんだ、と思ってしまう「プラセボ効果」ということもあり得ましょう。偶然、バイアス、思い込み、プラセボ効果などが、入り込まないようにするための最も確実な研究方法は、ランダム化比較試験です。看護の課題をランダム化比較試験で検証したい、そのためのプロトコールの書き方を学びたい、という方、来年、浜松の学会でお教えしますね。

週末は北見に講演に行きました。毎年、この時期の定番として、7年前から行っています。大学の同級生の須永先生が翌日の道東ツアーもアレンジしてくれるので昨日は摩周湖の裏側を訪ねてきました。肝心の講演ですが、低調な道東地区、乳がん診療で言えば、日本でいちばん遅れた地域になってしまった感じがあります。ひょっとしたら国後（クナシリ）、択捉（エトロフ）の方が進んでいるかもしれない。同じように定番で例年、訪れている沖縄が同じ期間で大幅にレベルアップしたのに比べると、残念ながら日本一低調なまま、という感じです。乳癌診療に専門的に取り組む医師がいないことが最大の原因でしょう。消一くんたちが乳がん診療に携わっていることは携わっているのですが、やはりカタテマールなので、頑張っている、情熱を傾けている、とは、とても言えないのです。残念だけど。がん診療に情熱を傾ける薬剤師とか、乳がん看護認定看護師とかはいるのですが、彼らとチームを組める医師がいない。乳腺外科も腫瘍内科もいない。これは小田原も同じですが。。須永先生は、北大第二外科の系列なのだけれど、今回は一外、二外も関係なしに、北大も札幌医大も旭川医大も関係なしに声をかけてもらいました。しかし、緊急の用件があったりとか、なかなか都合のつく医師がいないらしく、ドタキャンの連続で、結局、北見以外からは、網走厚生病院の西川眞先生がきてくれ、かなり熱心にポイントを突いた質問をしてくれました。沖縄とか青森とか、それまで低調地域のレベルがぐいぐい上がったのは、宮良先生とか、橋本先生とか、がいて、乳腺診療の中核として活躍しているからです。なので、消一地域では、なかなかレベルはあがらないのです。しかし、乳癌学会の専門医育成制度が消一育成の方向に向いていることから将来の展望は霧の摩周湖なのです。思い切った乳癌診療専門外科医を育成するプログラムを作らないと、そのうち、国後島から医師が派遣されてくるようになってしまいます。危機感満載の夏の一日でした。

今日、徳永回診した患者さんのお母さまが私が病室に入るなり、あれ、先生、ブログ更新してないでしょ、とおっしゃいました。そのとおりなんですね。7月は乳癌学会から帰ってきて乳癌看護認定看護師の講義やら、新横浜講演やら、山形講演やら、スマホを買ったやら、来年の乳癌学会の準備委員会やら、で、ブログ更新していないのです。お母さまのお嬢さんは、一番いい術前化学療法が終わって、とてもいい効果がえられて、明日、徳永軍団による手術、天野一座による看護、そして浜松照射マンによる放射線照射が待っています。最善のことを積み重ねて進んでいるのですからとにかくブログのことなど忘れてお嬢様の看病に当たってください。時間があったらうなぎのかんたろうに行ってみてください。乳癌看護認定看護師の講義は3時から6時までの3時間でしたがみんなとても熱心でがんがん質問が来ました。それも結構鋭い。今月は聖路加看護大学の化学療法認定看護師、青森保健大学の化学療法認定看護師の講義があります。梅雨あけのこの時期、毎年恒例になってきた講義シリーズです。新横浜講演、有岡先生、千島先生のいる労災病院と横浜地区の医師、薬剤師、看護師？　神奈川では外来化学療法加算、AとBを同日のとってもいいとのこと、ゾメタはBとのこと。静岡県はAとBは同日にはとってはだめ、ゾメタはA。箱根の山を越えるといろいろとかわるものです。山形も何年かぶりに訪問しましたが医師だけの参加というのも最近はちょっとめずらしいです。乳癌看護認定看護師は山形にはいません。晩期再発の牧野 孝俊先生の発表は、粗削りで突っ込みどころ超満載でしたがﾃﾞｨｽｶｯｼｮﾝの題材として、次なる臨床試験の課題提供として最高でした。ついに買ったスマホはAQUOS PHONE ZETA、シャープだよ、日の丸だよ。韓国製など買うものか。これが実にすばらしい。Android 4.0で、まだ、ちょっと不安定なところもあるけれども、Android携帯として、第三局を完全に完成させた感じがする。パソコンはLENOVO THINKPAD, 携帯はこれ、それにApple iPadと、OSが異なり文化の異なる三機種を連携して使用するのは、病診連携とどちらが難しいだろうか。三つともAppleというよりは難しいだろうけど、それよりはずっと楽しかろう、と思います。ということで、7月のブログ、怠慢更新をお詫びいたします。

ASCO、青森出張、ミラノ乳癌カンファレンス、熊本乳癌学会とほとんど出ずっぱりの１か月でしした。通常の忙しさに加え、ドタキャン演者のピンチヒッターの役回りが二つもあり、これで随分と消耗しましたが、いままでにない勉強をすることもできました。ASCOでは、AVADO trialのDavid Milesが虫害の日本人向けセミナーをドタキャン、急遽、司会の戸井先生と私の掛け合いでやってくれないかという山口青年からの強引な依頼がありました。戸井先生も細かいことに動じないので、どうにかなるでしょう、ということでそのようにやることにしたわけですが、そもそも今年のASCOの目玉は、アバスチンではなく、抗HER2療法だったわけですから、1998年のASCOでのDenis Slamonによるtrastuzumabの発表から、今回のEMILIAまでの抗HER2療法の歴史をまとめて話をしましたところ、思いのほか評判がよかったようで虫害の山口青年からは来年もやってください、なんていう虫のよい依頼がありました。興味のあるかたは、がん情報局のウェブにスライドを載せておきますからご覧ください。もう一つのドタキャンは、乳癌学会でのNSABPのNorman Wolmarkの体調不良によるものでした。体調不良の連絡は、少し前に入っており、今回熊本にきたGabriel Hortobagyiが代役を務める、ということになっていました。ところが、Gabriel Hortobagyiは、土曜日の朝には帰国する、ということだったそうで、これも直前になって、Genomic Healthに移ったばかりの玉岡さんから、急遽、代役をやってほしい、ということでした。OncotypeDXがもともとNSABPで開発されたので、彼が選ばれたのでしょうけど、Dr. Wolmarkは、外科医であり臨床試験の研究者ですから、送られてきたスライドも、あまり出来の良い物ではなく、みてもよくわかりません。私も、いままで、OncotypeDXや遺伝子発現解析に基づく予後予測にかんしては、ほぼ、漏れなく学習していたので、予後因子、予測因子の話から、OncotypeDX開発の経緯を振り返り、今後の展望を少し語るようなストーリーで話をしました。これも、思いのほか評判がよかったようで、Genomic Healthの神様から、こんなにわかりやすいOncotyoeDXの話は正直言って初めて聞きいたよと、この上ないお褒めのお言葉を頂き、恐縮至極に存じている次第です。興味のあるかたは、がん情報局のウェブにスライドを載せておきますからご覧ください。そのほか、乳癌学会では、もうひとつ、アバスチンは本当に効かないのか？　というタイトルで虫害のランチョンで話しました。これは、壮絶な山蛾プレッシャーの中で真実を正しく伝えなくてはなりませんので、事前のスライドチェックを回避し、スポンサーお仕着せのスライドは全く使用せずにお話しいたしました。そこは虫害の懐の深いところで、リストラマダカ社や、イライラリンリン社では、とても考えられない対応だと厚く厚く感謝している次第です。興味のあるかたは、がん情報局のウェブにスライドを載せておきますからご覧ください。熊本が終わり、1年後に控えた浜松での学会を充実させるべく、さらにパワーアップして準備を進めていくぞ！！　ミッション、パッション、ハイテンション！！！

ミラノ乳がんカンファレンスが先ほど終了しました。昨日の昼前に招待講演も無事終了したので昨日の午後と今日は演題をじっくりと聞いておりました。スタイルは、ザンクトガレンカンファレンスの最初の三日間のような感じで、「転移病巣の放射照射」とか「術後フォローアップはどうするのがよいか」とか「IV期乳がんの原発病巣手術は意味があるか」とか「サイトカインと転移」「肥満と乳がん」「糖尿病治療はがん治療、がん治療は糖尿病治療」「オンコプラスチックサージェリーの現状」いうようなテーマごとに15分ぐらい、イタリア、アメリカ、その他ヨーロッパ諸国の専門家がレビューします。レビューはもちろん、ランダマイズトトライアルなど、エビデンスレベルの高いものを中心に展開され、ASCOの発表内容になども紹介されており、また、臨床試験促進の原動力となるような話題が多いです。日本のデータというものは紹介されず、あるのに紹介されないか、というとそうではなく、とりあげられるようなデータがないのです。日本人はランダム化比較試験に向いていない国民だ、とか、日本人はボランティア意識がないから、試験は適さない、といっていたかつての大御所の悪影響がまだ残っているように感じます。大御所といえば、ご当地は、ウンベルト・ベロネジーがいます。かれはしかし、手術を引っ張り、術中照射のERIOTを引っ張りと、今回のカンファレンスでも、手術室から1時間ぐらいの手術ライブ中継がふくまれており、これも、しっかりとした背骨のある外科医が情熱を燃やして外科学の普及を図っているからだと思います。イタリアでは外科医は外科医らしく外科医の仕事をしているなと感じました。ということは、日本はどうなの、というと、外科医は乳がんの手術なんて簡単だから誰でもできるとか言いながら、乳腺科だからと検診のことばっかりやっていたり、へたくそな薬物療法をやったり、どうも、プロフェッショナリズムの線引きをし直さなくてはいけないと感じました。また、専門医の話も、一悶着ありそうな風向きですが・・・。　話をもとにもどす→　会場は一つだけで二日間、ほぼびっしりと聴講して、討議をする。これがあるから、情報、知識、理解の共有ができるのだ、とつくづく感じました。腫瘍内科医の私でも、手術ライブ中継をみて、あそこで、つかっていた紙みたいなのは、なんなの？とか、今回、ミラノに来ていた小川朋子先生に教えてもらうことができ、これも知識の共有のひとつだと思いました。あちこちの会場に分散してしまう日本の学会の標準型がいかに不合理なもの、他国ではやっていないようなもの、であることを改めて認識し、来年の浜松乳癌学会の取り組みが、やはり、いい線いっているのだね、ということを再認識しました。また、オンコプラスチックサージェリーを浜松でも取り上げるので、小川朋子先生に、そのセッションのコーディネーションをお任せしてしましました。任せてちょうだい！！と言ってくれていますので、安心しました。また、今日の最後のセッションは、国際術中照射学会との共催でしたので、そこに来ていた澤木先生、藤澤先生、唐沢先生に、来年の浜松乳癌学会で、術中照射とか、ハイパーフラクショネーションネーションとか、強度変調照射など、新しい放射線の取り組みについて、セッションのコーディネーションをお願いしてしまいました。わっかりました。やらせてください！！というお返事でしたのでまたまた安心しました。今月は月初のASCOにはじまり今日でミラノがおわり次はくまもと～、くまもと～　です。

ASCOの最終日の口頭発表ではNSABP-B38試験は、4894症例を対象に行われた術後抗がん剤レジメンの比較試験の結果が、来年のASCO会長である、サンドラ・スウエイン女史により発表された。

この試験は、術後の薬物療法として、①   dose dense AC→パクリタキセル、つまり、G-CSFを併用して、普通は3週間間隔で投与するAC(60/600)を2週間間隔で4サイクル、引き続き、普通は3週間間隔で投与するパクリタキセル(175mg/m2)を2週間間隔で4サイクル投与する方法1  ②   これのパクリタキセルの部分にゲムシタビンを2000mg/m2の量で上乗せする方法　ゲムシタビンの上乗せ効果については転移性乳癌で検討されて、まずまず、良い効果がでている² ③   BCIRG001試験で、FACにくらべてPFS,OSが優れていたTAC ³

結果は、この3つの方法で、PFS, OSの全く差がなかったというもの。とくに、ゲムシタビンを追加しても、効果の増強は得られなかったということで、これは、TAGO試験、 neoTANGO試験でも観察されたことである。ゲムシタビンは、術前、術後治療では有効性が発揮されないのだろう。

1.　Citron ML, J Clin Oncol 21:1431-1439, 2003

2.　Albain KS, Journal of Clinical Oncology 26:3950-3957, 2008

3.　Martin M, 　N Engl J Med 352:2302-2313, 2005

結果はちょっとがっかり、というか、もうこういう超大規模試験でもって、雲をつかむような術後治療のレジメンを比較検討する時代はそろそろ終わりかな、という感じがする。5000症例を対象に、決定的ともいえる結果が得られた、という点は評価すべきだろうか。

ところで、今日、青森の外来が終わったら、東京に向い、夜中の７８７でフランクフルト経由ミラノに移動。ミラノ乳がんカンファレンスで講演して、来週戻り、乳がん学会のくまもんに向かう。台風が近づいているので気が気ではない。

様々な工夫と努力の結果、NSASBC01試験への登録症例数も安定し、1997年夏ごろには毎月20-30名の患者が参加してくれるようになりました。そんな明るい兆しが見え始めた頃、忘れもしないあのイデアフォー事件が起きたのでした。ある日、患者会イデアフォーの者と名のる方からNSASBC01試験のことを勉強したいと面会の申し込みがありました。そこで、国立がんセンター病院の医局で、1時間ぐらい話をし、試験計画書（プロトコール）も渡し、試験への協力もお願いし、患者会イデアフォーの者と名のる方2名は笑顔でお帰りになったのでした。それからしばらくして、今度は朝日新聞の記者と名乗る方から、NSASBC01試験について取材の申込みがありました。そこで、時間を設定し、その時は、確か、私一人で取材に応じたのでした。（この内容は続きがあります）。

ところで、先日、地元大学でひどい人事があったそうです。教授会の総意も無視されてワンマン学長が先代の教授への恨みをはらすごとく、自分の言うことを聞く、思い通りに動かせそうな候補を強引に裏取引で決めてしまったそうです。対立候補の先生は、学問的にも人間的にも誠実な人で、学生の評価も高く、地元の医師会にも、大変協力的でしたので、こんなやり方だと禍根が残ります。波紋が広がります。同様なことは過去に何回も何回も繰り返されているようで、実際、医師会を通じて見えてくる大学の姿は激しく劣化しています。数名の愚かな人間が権力を持つと、こんなとんでもない組織へと転落していく典型的な事例です。そのような悪行に対してはソドムとゴモラのようにやがて正しい裁定が下るでしょう。これも、利己主義 vs. 利他主義、で考えると、利己、利己、利己では、絶対にうまくは行かないはずです。この問題については続きがないようにしたいと思います。

試験の結果では、PFS,OSともに有意差が出ています。PFSのカプランマイヤー曲線では、最終症例の登録が昨年の10月で、この発表に使用されたデータの解析日が今年の1月なので、「打ち切り」を表すひげが、カーブ全体にわたって立っています。そもそも「打ち切り」とは何ぞやを知らないことには話になりませんが、がん情報局の基本講座、用語集で説明してあきますからよく勉強してみてください。それで、ひげが全域にわたっていると言っても、登録症例の50％以上が再発しているわけですから、カプランマイヤー曲線の基本の形は今後とも変わりません。この試験は、PFSイベント、すなわち増悪が認められて時点でも、クロスオーバーは認めていません。しかし、死亡割合に、ある程度以上大きい差がついた場合には、その時点で、試験中止となる、というとりきめです。今回の解析で、OSでは、ハザード比は0.621 (95% CI, 0.48, 0.81)、P=0.0005です。しかし、事前に決めた有効性の境界線は、P=0.0003 またはハザード比0.617ですから、それはこえていない、だから、まだ、試験は継続、クロスオーバーは認められていません。現時点では、死亡数は両群合わせて、
223例、登録症例の20％程度です。まだまだデータは成熟していないので、さらに追跡が必要なわけです。もし、それは、非倫理的だという主張で、この時点で、クロスオーバーを許容する、ということになったらどうでしょうか。OSの差は認められなくなり、第二のアバスチンになります。そして、TDM1不要論が出て来るでしょう。臨床試験は、微妙な状況です。もし、非倫理的というのなら、現在の患者、試験に参加した患者、将来の患者、だれからみて、非倫理的というのでしょうか？　試験に参加した患者は、私の命をどうしてくれる!と主張するかもしれません。しかし、将来の患者、不特定多数の患者、今は健康だけど、いつHER2陽性乳がんになるかわからない人たちにとっては、しっかりOSまで評価して、この薬剤の真の有益性を確認しておいてもらわなければこまる、ということが言えます。また、別の見方をすれば、利己を優先させるか、、利他を優先させるか、と考えることもできます。この世の患者の利己を優先させてデータが未熟な現時点でクロスオーバーを認めてしまうと、OSには差がなくなりTDM1が第二のアバスチンになってしまいます。世界医師会は、人間を対象とする医学研究に関わる医師に対する指針を示すための倫理原則として、1964年以降、ヘルシンキ宣言を発展させてきました。最新版（2004年改訂）の第4項には、「医学の進歩は、最終的には人間を対象とする試験に一部依存せざるをえない研究に基づく。」とあります。もし、ネズミ、モルモットなどを対象とした前臨床試験で100％薬の良し悪しが確定できれば、ヒトを対象とした臨床試験は不要で、PFSだ、OSだと、もめる必要はありません。遺伝子解析などで、個人個人の反応性が予測できるようになる、そんな時代がきっと来るでしょうが、いまはまだ、その段階には達していないのです。

確かにすばらしい結果です。Plenary sessionの最初の演題で登場したDuke大学腫瘍内科のDr. Kiberly Blackwellは自信に満ち溢れた態度のように見えました。この試験は、HER2過剰発現を有する乳癌で、術前か術後、あるいは、再発後に必ずハーセプチンとタキサン使用済み、カペシタビンは使用していなくて、再発後の一次、二次治療まで実施している症例が適格です。対照治療としてラパチニブとゼローダの併用を置き、試験治療として、トラスツズマブエミタンシンを検討します。この薬剤は、トラスツズマブ（ハーセプチン）に、パクリタキセルの20倍強いチュブリン阻害作用をもつ抗がん剤DM-1 を結合させたもの。HER2タンパクを過剰発現しているがん細胞の表面にトラスツズマブでもってがっちり結合し、そのまま、細胞の中に取り込まれてリボゾームで分解され、放出されたDM-1が細胞分裂をG2からM期で阻害する、という仕組みで効果を発揮します。どうやら、今まで主役だったトラスツズマブは、格下げになり、付き人みたいな感じで、DM-1様を、仕事場にお届けするような役回りに配置換えになる、そんなイメージです。ちなみに、この試験のニックネーム、EMILIAは、シェークスピアの戯曲「オセロ」の女性主人公、デスデモナの下女の名前だそうです。つまり、ハーセプチンは、下女としての働きをするわけです。1990年代のはじめから、ハーセプチンを手塩にかけて育ててきた私としては、20年の後、かわいい娘を奉公にだすような気持ちです、そんなあほな。話が少し横道にそれました。この試験の、主たるエンドポイントは、無増悪生存期間と、全生存期間、事前の計算では、508人でイベントが発生し、2群間のハザード比が0.75となることを90％の検出力、両側検定で5％有意水準で検出するために、980症例症例を対象予定としました。また、無病生存期間での差が認められたら、引き続き全生存期間をエンドポイントして、ある程度以上の差がでたら中止とする有効中止基準を設定しておいた上で、合計632 人が死ぬまで、そして、ハザード比が0.80となることを80％の検出力、両側検定で5％有意水準を設定し検出することとしています。最終解析は2014年を予定しているそうです。試験に実際に登録された患者は両群合わせて、991名でした。が、今回の発表は、569人が再発したので、ほぼ、当初の計画どおりに中間解析を行ったものです。

さて、Dr. Kiberly Blackwellは、試験の骨子、どれぐらいの患者が登録されたか、両群で目立った、問題となるような差はないことを述べた後、一息ついてから、スライドが変わる前に言いました。「では、これから、結果を発表します。」、そして、無病生存期間の比較を示すカプランマイヤーカーブのスライドが提示されたとたん、会場からは、ウオーという静かなどよめきが起こったのでした。（近いうちに続きを書きます）

ポスターディスカッションの運営についてまず予習してみました。ポスターの展示は6月2日（土曜日）の午後1時15分から5時15分までの4時間です。　当日のポスターディスカッションに採択された演題は25演題、これを4名がレビューします。一人あたりの担当は平均６．２５演題、一人の持ち時間は１５分ですから、1演題あたりにかけるレビュー時間は2.4分です。いくつかの演題をまとめてレビュー、コメントするようにすれば、もう少し短時間でも可能ではないか、と思います。