オンコロジストの独り言

週末はスペインで、アバスチン情報uptodateのセミナーがあったので遠路はるばる参加してきた。アバスチンは1960年代にFOLKMANにより提唱された「血管新生抑制」が具体化された治療薬である。癌細胞が増殖するのに必要な栄養を運ぶ血管を呼び込むため、癌細胞は自ら「血管内皮増殖因子（VEGF）」という物質を作り、近くの毛細血管に枝分かれを作るように働きかけ癌専用血管を作る。アバスチンは、このVEGFに対するモノクローナル抗体で、VEGFをつぶして血管が新しくできないようにするものだ。つまり、抗がん剤でいじめられ、死に体となった癌細胞が「くっくっ苦しー、水、水を～」という状況で生き延びようと必死でもがいている所に「だめ、だめ、あげない」、と血管が新しく作られるのを抑えて栄養もいきわたらせないようにする、という分子標的薬剤である。イメージとしては「抗がん剤効果増強のターボチャージャーみたいな感じ」である。海外ではすでにいろいろな臨床試験が行われ、大腸癌、肺癌、乳癌、脳腫瘍、腎癌、卵巣癌などで効果がある。日本での開発は例によって大幅に周回遅れ。大腸癌だけが承認されているが、その他の癌の治療に使われるようになるのは遠い遠い未来のことのようで、今更どうする気力もないぐらい海外とは大きく水をあけられている。しかも、ブラジルとか、マレーシアとか、日本のほうが進んでいる、と思っているような後進国（発展途上国、新規開発国といったほうが良い）でもアバスチンはすでに日常の診療に使用されていて、実は日本よりもずっとずっと先進国なのだ。

ところで、セミナー２日目にはケースディスカッションがあり6例が提示され討論した。日本と違ってすべて実例。日本でよくあるケースディスカッションはいかにもというような作られたやらせ症例なのだがあれはよくない。症例検討では実例をだすように強く推奨する（グレードA)。それで問題は、そこで提示されたケースやパネリストの答えがおかしい、というはなし。70歳女性、ER、PgR陽性、HER2陰性、術後にACとTAMを使用、術後13年目に骨、胸壁に再発。胸壁再発は痛みやむくみがあるというケース。これに対して会場からのアンサーパッドを用いた投票のための選択肢は、パクリタキセル＋アバスチン、アバスチン単独、ドセタキセル＋アバスチン、パクリタキセル単独、それにアロマターゼ阻害剤単独。岩田先生も柏葉先生も私も、AIでしょう、それしかないよね、という感じ。ところがAIを選択したのは4割で5割強がパクリタキセル＋アバスチンを選択。司会者もパネリストも「Cathy Millerの論文でもそれがいいということになっていますね、皆さ～ん」という感じ。日本の方がよっぽどまともにキンテン化している。しかし、ここでわれわれは、はっと気づいた。これは日本のしゃんしゃん大会（5月23日予定）にあたる、Global Shung Shung Congress(GSSC)なのだと。AI以外は考えられないんではないですか、と質問したが、症状があるからケモだ、という説明。確かに、むくみや痛みがあるからケモで、アバスチンによるターボチャージャー効果を期待するという理屈だろう。しかし、visceral crisisというわけでもなさそうだし、13年の無病期間ならホルモンが効きそうと考えて、痛み止めなどを使いながらAIというのが、エレガントながん治療ではないだろうか。しかし、多くの癌治療医は、このようなGSSCにより見えざる大きな力で脳細胞が洗われていくのだろうか。帰国前に洗脳解除プログラムのためビールをしこたま飲んだので多少はGSSCの呪縛からは解放されていると思う。しかし、洗脳というのは自分では気がつかないのだ。昔の映画「マタンゴ」を思い出す。

国立がんセンター中央病院を、「考えるところあり」退職された国頭英夫先生が本を出版した。「考えるところ」というのはだいたい想像がつくし、優秀な人材が次から次へと退職し、残っているのは・・・、それはおいといて、本の内容は一つ一つ、もっともだと思う。特に臨床力もなく日ごろ病棟にも来ないのに、お偉いさんやお金持ちが入院したときにだけ差し出がましく病棟をしきる医師の話は１００％アグリーだしそんな人間を現在われわれの貴重な税金で養わなければならない静岡県民は複雑な心境だ。すべての章の記載は確かに医師の視点に徹しており他者、とくにマスコミなどの意見に容易に迎合しない姿勢はすばらしい。残念なことは本名での出版ではなく偽名をつかっていることだ。国立がんセンターを考えるところあってやめたのだからこれからは自由に意見を言えばよい。改訂の際にはぜひ実名カミングアウトを期待したい。

毎年、3月から5月の学会農閑期には東京や大阪の大会場で製薬企業の一大イベント、しゃんしゃん大会が開催される。会場はだいたいプリンスホテルとか、ニューオオタニとか、ホテルオークラなどの一流の華美ホテル。参加者は全国から400名とか600名とか。そのための予算は5000万とか一億とか。コウキョウキもなんのその、それはそれは華やかな目くるめく学術大会だ。このような会はしゃんしゃん大会というのだが、学問とかサイエンスとか、エビデンスとか、そういうものを前面に出してはいけないのだ。会場からの質問も、また、壇上の縁者も、スポンサーよいしょのご祝儀相場で、目的はむしろ終了後の懇親会だったり、そのあとの六本木、銀座、新宿だったり。これについてはコウキョウキがあるのですべて水面下でのネゴシエーションとなっていてMR君と国公立病院医師とが飲み屋で同席でもしていようものなら、たちまち業界風紀委員会であるコウキョウキに違反していまう。でも、民間の大学や医療機関ならコウキョウキは関係ないので派手にやっている。これもひとつの文化であって毎年の風物詩なのでまあ、いいんじゃあないの、という感じだろうか。私は、昔からこの手のしゃんしゃん大会はばからしい、時間の無駄、ポリシーに反する、という感性から、頼まれても、出ないよ、と言ってきた。でも、どうしても、という場合もあり、今回、しぶしぶと、いやいやながら断りきれず引き受けたのが5月の23日。そのパンフレットを今日、MR君がもってきたが、これがごたいそうな装丁のもの。それでその上、ご丁寧に抄録集まで作るというからあきれたが、できた抄録集が自分のところだけ空白だとやや恥ずかしいのでとりあえず字で埋めておいてもらおうと書いたのが以下の文章である。不適切な表現もあるのでおそらく虫害から、強引な改訂依頼がくるだろうけどまずはブログでのお披露目としたいと思います。よっ、しゃん、しゃん、しゃん。

 

 

コンセンサス会議の意義の意味

–現場感覚、時代感覚、国際感覚を持って考えよう、最適な乳がん診療を –

 

浜松オンコロジーセンター院長 腫瘍内科 渡辺　亨

 

エビデンスが十分にある領域ならば専門家の間で意見が割れるということはないが、非・専門家の間ではさまざまな治療が行われてしまうこともある。非・専門家が専門的治療に従事するというのもおかしな話ではあるがしかたない、それが日本の乳がん診療の現実なのだ。エビデンスが十分にない領域は2種類に分けることができる。ひとつは、「まだ、エビデンスがそろっていない」というもの。新しい薬剤、新しい検査方法、新しい考え方などは、臨床試験が計画されていたり進捗中であったり、現在検討中の諸問題がこれに該当する。他は「エビデンスは今後も出てはこないだろう」というもの。レベルの高いエビデンスが必要ではあるが、実際、臨床試験の実現可能性が低い場合や、エビデンスはいまさら必要ないという領域もあるだろう。

1978年から始まったSt.Gallen Consensus Conferenceは、乳がんの初期治療方法の選択をめぐり最近では２年に一度開催されている。この会議は、世界の乳がん臨床試験グループの代表者が集まり、その時点でのエビデンスを整理し、エビデンスの十分に整った問題のみならず、エビデンスがそろっていない問題について、専門家の意見として、推奨される診療、許容される診療範囲を明確にしていく作業だ。

１９９２年から導入されたリスクカテゴリーがその後毎回改定されてきた。これは入門編としてはわかりやすいので広く使用され、２００７年の第１０回ではホルモン感受性、抗HER2療法感受性とﾘｽｸ（低、中、高）による２４病型分類は実用的価値の高いものとして広く受け入れられていきた。しかし、このリスクカテゴリーの考え方でいくと、必ずしも抗がん剤治療が必要ではない患者が抗がん剤治療の対象となる（over treatment）可能性も指摘されており、現行のカテゴリー分類に対して、なんらかのブレークスルーが求められている。近年、欧米においては、MammaPrint®やOncoType DX®などの遺伝子発現分析に基づく予後予測ツールが急速に使用されており、St.Gallen Consensus Conferenceのリスクカテゴリー分類との不一致もしきりと指摘されている。このような流れを受け2009年のSt.Gallen Conferenceでは、「治療閾値（treatment threshold）」という考え方が導入され、リスクカテゴリーというアプローチが姿を消すことになる。現場感覚、時代感覚、国際感覚を研ぎ澄ませながら、乳がん患者に対して最善の治療を提供するにはどうすればよいのだろうか、を消化器一般外科医の皆さんと一緒に考える機会として、今回のしゃんしゃん大集会を活用したいと思う。

あちこちの講演会とか勉強会とかで講師として呼ばれたり聴衆として参加したりしていろいろな討議を聞いているとなんでこんなこと今頃はなしてるの？　というようなあまりにレベルの低いディスカッションが繰り広げられ我が耳を疑うこともしばしばでございます。それでも一応周囲の反応をみて顔見知りがいれば、あれってひどくないか？と確認してみるとたいがい、そうっすねえ、と言うような反応が返ってくるが誰もなにも発言せず座長の大人の質問で丸くおさめて楽しくお開き。これが懇話会とか懇談会というたぐいの集まりのようです。それぞれがそれぞれの立場があり明日からの人間関係を重視するという観点からあまりごりごりとディスカッションはしないというのが慣例となっているようです。今日もそうでした、どことは言わないけどね。あまりの低レベルに目にウロコが張りました。

パネリストとして思うこと

 

第11回St. Gallen Conferencesは、2009年3月11日（水）から17日（土）まで、St.Gallen市内の会議場、Olma Messenで開催された。今年は中華人民共和国からの参加者が日本からの参加者を上回り、約5000名の参加者の1割程度はアジアからの参加者がしめた。

今回は、パネリスト間での事前のメールでの連絡が緊密に行われ、コンセンサス会議で討議すべき問題を「10 Areas of Controversy」にまとめた（表１）。

 

表１　10 Areas of Controversy

1.    Surgery: Axilla, Margins

2.    Radiation: DCIS, Accelerated, Post Mastectomy

3.    Pathology: ER, PgR, Ki67, Grade

4.    Multi-gene signatures, Adjuvant online

5.    Endocrine therapies

6.    Chemotherapies

7.    Targeted therapies

8.    Neo-adjuvant systemic therapy

9.    Fertility

10.  Male breast cancer

 

 

この10の領域について、予め時間配分を考慮して具体的な質問を作成した。今回も前回と同様、パネリストにアンサーパッドが配布され、これらの質問に粛々と回答して行く、という予定だったが、やはり、前回と同様、質問をその場で作り替えるというような、どたばたもみられた。とくに、質問が、「Should：～すべき」から「Could：～してもよい」に変えられるなど、不適切とも思われる変更にあきれてしまったのは私だけではないはずだ。

 

今回のコンセンサスカンファレンスをへて、今後の乳癌診療がどのように変わるのだろうか？　いくつかのテーマについて、私の考えを述べたい。

 

基本的な考え方は変わらない

2007年から強調されている「まず、ターゲットを明確にせよ、次にリスクだ」という考え方は今回も変わっていない。今回、ターゲットであるホルモン受容体に基づく、内分泌高度反応性、内分泌不完全反応性、内分泌非反応性の区分について、検討された。その結果、内分泌高度反応性は、ER陽性、PgR陽性細胞割合が50％以上、内分泌高度反応性はER陽性細胞が1％以上、というところに区分線が引かれた。また、HER2免疫染色で強陽性と判定される細胞の割合が30％以上の場合には、トラスツズマブの使用を考慮するという、ASCO/CAPのガイドライン同様の基準が確認された。

 

St.Gallen2009 リスクカテゴリー分類はこうなる

基本的には2007年のものとかわらないが、リスク評価に増殖の指標としてKi-67ラベリングインデックスが採用となる見通しである。おそらく、腋窩リンパ節転移陰性症例を低リスクと中間リスクに分類する基準の一つとして、Ki-67（20％未満が低リスク、以上が中間リスク）が加わることになるだろう。

もうひとつ、腫瘍径の問題である。現在、腫瘍径（病理学的浸潤径）を20mmで区分し、以上を中間ﾘｽｸ、未満を低ﾘｽｸに分類している。しかし、腫瘍径が大きくても、他の因子（ﾎﾙﾓﾝ受容体、ｸﾞﾚｰﾄﾞなど）が良好な場合、必ずしもﾘｽｸが高いとは言えない。そのため、腫瘍径は、30mmで区分することになるかもしれない。

 

複数遺伝子発現解析は、リスク評価を一新するか

米国で開発された21gene recurrence score （OncotypeDX）や、オランダで開発された70-Gene assay （MammaPrint）などの再発リスクを判定するためのMultigene expression assay(複数遺伝子発現解析法)は今回、もっとも注目された話題の一つである。再発リスク評価について、リンパ節転移の有無・個数、グレード、腫瘍径、脈管浸潤の有無などを用いた従来の臨床・病理学的評価方法だけで良いのか、それとも多遺伝子発現解析法を用いる方法を補足的に用いるか、あるいはこれらの方法に完全に置換してよいのか、という点が討議の中心の一つとなった。21gene recurrence score(Oncotype DX)は、米国では、NCCN（National Comprehensive Cancer Network）ガイドラインにも記載され、一般臨床にも広く使用されつつある。この検査でLow riskと判定された場合には、抗癌剤治療を追加しないということでトータルの支払い額をへらすことができるため、民間の保険会社の大部分は、これの償還を認めている、ということも、普及の追い風となっているだろう。また、70-Gene assay (MammaPrint)は、オランダで開発されたもので米国FDAも承認している。今回のコンセンサスでは、「これらの遺伝子発現解析は、従来の臨床・病理学的評価方法を補完する上で有用である」というようなステートメントになるだろう。次回(2011年)までには、このような評価方法がむしろ一般的になり、各種の臨床試験も、多遺伝子発現解析を前提として計画されることになることが予想される。日本での開発を早急に進めないと、乳癌臨床研究における日本の周回遅れはますます強まり、アジア諸国にも先を越されてしまうこことも懸念される。行政の迅速な対応を引き出さなければいけない。

 

ホルモン療法に変更はあるか

閉経前症例に対しては、LHRHアゴニスト＋アロマターゼ阻害剤の有用性については、慎重論が高まりを見せた。その原因のひとつは、ABCSG12の結果である(○○参照)。標準治療は、タモキシフェン単独という意見が復調し、LHRHアゴニスト＋タモキシフェンを上回る支持率であった。この問題については、現在進行中のSOFTトライアル、TEXTトライアルの結果を待つ、という姿勢が支配的である。

閉経後症例に対しては、AIを使用するという意見は増えた。また、使用する場合には、最初から使用するという多く、タモキシフェンを使用した後、切り替えるという意見を上回るようになってきた。しかし、タモキシフェンの意義を評価する意見もまだまだ多く、一時期、言われていた程、タモキシフェンからAIへの主役交代はスムーズには行っていない。

 

細胞毒性抗癌剤に変更はあるか

使用する薬剤の種類および数、サイクル数や使用期間、などについては、ますます混乱している。アンソラサイクリンは必要か、という問題についても、数多くのサブセット解析がなされているが、未だにアンソラサイクリン不要説は、固まっていない。同様に、タキサンの意義についても、明確な方向性が示されていない。今後、分子標的薬剤が台頭するなかで、細胞毒性抗癌剤の位置づけがどのように変化していくのか、について時代の生き証人として、その推移も見守りたい。

 

トラスツズマブの使用方法に変更はあるか

HER2をターゲットとした治療が、HER2過剰発現を伴う乳癌を対象として確立した経緯を、我々は同時代人として注目してきた。「まずターゲットを見極めよ」という2007年以来、ずっと底流を流れているSt.Gallenの理念は、可能な限り不要な細胞毒性抗癌剤の使用を回避したい、という姿勢の現れである。そのような観点から、ER陽性、PgR陽性、HER2過剰発現の乳癌にたいして、ホルモン療法＋トラスツズマブという選択肢は、当然、追求すべきである。しかし、今回のパネルの意見では、まだ、5割近くが、細胞毒性抗癌剤の併用が必要である、という意見であり、トラスツズマブの使用方法には、まだ、大きな変化は見られていない。

 

いちばん感じたこと

いつもと同じ感想であるが、やはり、臨床試験を確実に実施し、新しいエビデンスを発信して行かなくてはならないということである。かつては、「日本人には臨床試験やランダム化比較には、適していない」などと言う、日本人特殊暴論が乳癌学会などでも主張されていたが、それは、遠い昔の老人の繰り言である。若い諸君には、世界中で分担してエビデンスを構築していかなければならない、という重要なメッセージをSt.Gallen　コンセンサスカンファレンスからしっかりと受け止めてもらいたいと思う。

今日は３日目の金曜日、初日は昼から始まり、しょうもないサテライトを聞く羽目に。気を取り直して、Rihard Gelberのオープニングアドレス。緻密な統計家、いけいけどんどんの大橋先生とは全く違うタイプだ。２００２年にハーバードに呼ばれて講演したときにいろいろ話して以来、会うたびに緻密な話をしてくれる。今回の発表は、若年者は予後がわるいと言われているが、それは、ER陽性症例が十分なホルモン療法受けていないからでは？という、IBCSGなどの試験結果に基づく考察に基づく。僕もそう思う。リスクカテゴリーの項目に年齢が含まれているのは、ミスリーディングであると感じる。若い人にはケモをしっかり、というのは間違った考え方だろう。

二日目は、遺伝性乳癌の話や、予防の話。遺伝性乳癌と言えば、必ず登場するのがボストンのジュディ・がーバー。とても礼儀正しい発表で笑顔もすばらしい。BRCA関係のレビューなのだが、聞くたびにやはり、進化している。今回は、予防的乳房切除は確実だが悲しい予防方法である。しかし、こんなすばらしい再建方法もあるよ、という話が加わった。また、BRCA遺伝子異常を伴う乳癌は、悪名高きトリプルネガティブ乳癌の権化みたいなものだが、それに対して新しい薬剤としてPARP（Poly(ADP) Ribose Polymerase）阻害剤の効果が検討されているという話も加わった。もう一つ、久々に登場という感じの、Dr.Trevor Pawles。ロンドンのRoyal Marsden病院の老齢のオンコロジスト。かつて、NSABPのタモキシフェンによる予防試験が公表されたころ、平行してロンドンとイタリアでも予防試験が行われていた。しかし、被験者数が桁違いで、バーナードフィッシャーにぼろくそに言われ、泣きそうな顔をしていたのでを覚えている。（ここで、ウンベルトベロネッシーの話が始まったのでちょっと失礼）。

 

「遠隔転移のある乳癌なのに原発巣を切除すれば治る、なんていう妄想を抱かせて治療を導いてはいけないと思います。」ー　転移のある乳癌患者の原発病巣を切除する、という試みが、いま、ちょっとしたブームになっている。レトロスペクティブに検討した数本の論文が公表され、最近外科医は俄然勢いづいているが、果たして本当に手術をすべきか？　こんなホットなテーマを取り上げた「ディベート大会」が昨日と今日開催された第5回東海・北陸乳癌会議で展開された。リアリティーに満ちた、専門家といえども決断に迷うような問題を含んだ4症例、各1時間、賛成派 vs.反対派、の立場で土曜日の夜遅くまで1グループ4-5名で話し合い、理論武装しプレゼンテーションスライドを作る。翌朝、8時30分からお昼まで、ルールに従って、激しくも冷静に進められるディベートは、ディベーターも聴衆もとても勉強になった。ディベート大賞は三重大学腫瘍内科の北野先生に決定！！　独断で決定！！　今回のディベーターは、東海、北陸地区の、乳癌診療に携わる、または今後携わりたいという立場の「若手」医師だ。私も、かつては若手と言われた。10年早いといわれつづけてこの30年、いつの間にか古参の立場となったが、この間、心がけてきたことは、原理、原則に基づいて理論を構築し、それを他人に話すことにより、さらに理論展開がブラッシュアップされるということ。エビデンスが不十分な領域で、関連情報を理知的に収集し理論武装し、それを「スピークアウトする」。トレーニング途上の若手はこれが大切だ。この「東海・北陸乳癌会議」は、愛知県がんセンターの岩田広治先生が議長として立案し開催してきた。第４回まではブリストルマイヤーズ主催であったが、コウキョーキの関係で今年からその開催を「NPO法人がん情報局」が担当し運営することになった。来年2010年は3月6日、7日、場所は今年と同じ愛知県民の森で開催する予定。来年からは「中部乳癌会議」と名称を変更、乳癌診療を志す若手医師が対象。参加者は30人ぐらいを予定しています。若手の皆さん、楽しみにしていてください。なお、今回、第５回東海・北陸乳癌会議で使用したスライドは、がん情報局WEB SITE（http://www.ganjoho.org/ ）に掲載してありますので、自分なら、どうするか、という立場で考えてみて下さい。