オンコロジストの独り言

BEATRICE Study: A Study of Avastin (Bevacizumab) Adjuvant Therapy in Triple Negative Breast Cancer の中間解析の結果が発表され、虫たちは厳しい冬を迎えることになりました。試験はしっかりしたグローバルトライアルで日本からも超一流の名だたる先生方が参加されており、試験のデザイン、コンダクト、アナリシスの基本三要素は完璧であります。術後のケモは、アンソラ＋タキサン、アンソラ、タキサンなど、施設毎に決めておけばよく、それにアバスチンをケモとの併用から初めて1年間、1週間あたり5mg/体重あたり、に等しい投与量を加えない群、加える群のランダム化比較試験。しかし、結果は、「無病生存、全生存とも統計学的に有意差なし」でありました。口演では結果は次のように発表されました。　IDFS HR = 0.87 (95% 信頼区間: 0.72‒1.07; p=0.1810)
IDFSは、この試験の主たるエンドポイントです。Invasive Disease Free Survivalの略ですが、日本語に訳せば、無浸潤疾患生存、次のいずれかが発生した場合に、イベント（事象）あり、となります。[1] 同側乳房の浸潤がん、[2] 同側腋窩、領域リンパ節、胸壁、皮膚の再発、[3]　遠隔臓器転移、[4]　原因を問わない死亡(ドラム缶のコンクリート詰めされた場合も事象として数えます)、[5]　反対側の浸潤性乳がん、[6] 他臓器の原発性浸潤癌。
HRはハザード比、わかりやすく言えば、上記のイベントが起きるスピードの比です。カプランマイヤー曲線の傾きの比ととらえてもいいです。0.87ということは、100㎞/時で定速走行のできる車を基準車として、新型車が１÷0.87＝115㎞/時で走る性能という感じです。「115㎞の方が速いじゃん、新型車の方がいいじゃん」というのが山蛾流、で、そうではありません。第二東名を走るときにスピードは一定ではないように、新型車の定速走行性能は、115㎞/時（１÷0.87）から93㎞/時（１÷1.07）の可能性があると考えれば、どうでしょう。100kmで走れる車と、どっこいどっこいだろうかね、と言うことになります。また、P=0.1810ということは、P,すなわち、プロバビリティ、すなわち、おこりそうな確率、なにが、起こりそうかっていうと、100㎞/時が今までの車の性能のところに、新しく開発した車が、実は性能は全く同じで、車体の色だけを変えただけど、たまたま115㎞/時で定速走行するということが、偶然に起きる確率は0.18である、5回に1回は偶然に起きることがある、ということです。なので、統計学的にきっちり考えると、化学療法対化学療療法＋生理食塩水でも、同じ試験を5回やれば１回はこの程度の差、となることあるよ、ということです。また、そもそもこの試験は、　IDFSイベントのハザード比が0.75となることを有意差（P値0.05以下）として検出できるように症例数（イベント数）を388と設定しており、393イベントがすでに発生しており、そうすると5％以下の有意差にはならない、ということになり、結果はネガティブ、ということになります。統計学のもっと詳しいことは、鳥打帽の似合わない大橋先生に聞いてみましょう。
生存期間についても、ハザード比0.84 (95% 信頼区間: 0.64‒1.12; p=0.2318)で、結果を出すために必要なイベント数（死亡数）の59％しか、未だ発生していない、ということですが、おそらく、生存期間で差がつくことはないと思います。
アバスチンに関しては、「本当に効かないのか？」なんていうタイトルで話して大丈夫ですか、と、いろいろな方に言われます。確かに副作用はあまり重篤ではないので安全な薬とは言えますが、如何せん、効果がはっきりしないわりに高い、これが１瓶150円ぐらいならいいかも知れません。二代目エビデンス侍の相原先生は、「関西人は、効きもしない薬、誰が150円で買うねん」というでしょう。最近、特にしつこいし。
虫たちよ、大腸癌では、アバスチン；転移性では○、術後では×（AVANT,　NSABP B08）、ベクティビックス（管轄外虫）；転移性では○、術後では×（N0147 trial）（総合2勝2敗）、乳癌では、アバスチン；転移性で×、術後で×、ハーセプチン；転移性では○、術後では○　(総合2勝2敗)、ということで、第一世代分子標的薬剤、まずまずの成績と言うことでどうだろうか。

春はもうすぐ　そこまで　恋は今終わった　この長い冬がおわるまでに何かをみつけて生きよう　何かを信じていきてゆこう　この冬がおわるまで（サボテンの花）

CLEOPATRA試験、すなわちHER2陽性転移性乳がんを対象とした、ドセタキセル+トラスツズマブにペルツズマブ（商品名：パージェッタ）を加えるか、加えないかのダブルブラインド・ランダム化比較試験の結果は、昨年のサンアントニオで発表されました。今回は、それに関連したバイオマーカー研究で、ホセバセルガの発表、あまりぱっとしない発表だったけど、とくに、どのような症例でペルツズマブを加えて効果が高まる、という結果はでなかったようです。ただ、PIK3CAに変異があると、PFSは短いという結果は報告されていました。昨年のサンアントニオでも、パクリタキセルとラパチニブの併用で、PIK3CAの変異があると生存期間が短い、という報告がありましたので、そういう場合に抗HER2療法がよく効くということになるのか、今後、エビデンスの構築が必要です。

5時からのポスターでは、CLEOPATRA試験の全生存期間の決定版の発表がありました。昨年の発表でも、全生存期間は有意に延長しておりましたが、まだ未熟、ということでした。しかし、E-2100のようなこともあるので、1年後のコンファームということで、ハザード比0.66（95％CI　0.53-0.84）P=0.0008でした。よい結果でこれは害虫たちも喜んでいました。

午前中にはHERA試験のトラスツズマブ1年と2年の比較結果が発表され、1年でOKという結果でした。続いて、発表されたフランスのPHARE試験では、HERAと同じような対象にトラスツズマブ6か月と12か月を比較。その結果は、ほぼ1年でよろしいというものです。ER陽性、でケモとトラスツズマブを同時に投与開始した場合には、とりわけ、6か月で結果が劣っており・・という結果も報告されましたが、それはサブセット解析だし、つべこべ言わなくて、1年できまり、ということでいいと思います。ただ、術後の場合も、PIK3CAワイルドだぜ、のほうがいいのかもしれません。PHARE試験は研究者主導の試験ですが、その理由はもし6か月でいい、ということなると、売り上げは半減するわけで、そんな試験に親虫ロッシュがスポンサーをするはずがありませんね。まあ、1年で十分、ということで落ち着きました。　それと、もうひとつ、害虫には悲しいお知らせがあります。

G1 SG2MG1SG2M（ジーワンエスジートゥエムジーワンエスジートゥエム）　と念仏のように唱えて細胞周期を覚え、細胞毒性抗がん剤の作用機序を一生懸命に覚えたのはレジデントの頃でした。サイクリンABDEというタンパクがサイクリン依存性キナーゼにより活性化されたり、即座にタンパク分解酵素で消滅したり、細胞周期は複雑な仕組みによりG1 SG2Mが調節されているというのもだいぶ前に学びました。細胞周期を止めるというのは原発を止める、みたいに、そんなに簡単にできるの？という思いで、この演題を聞きました。PD0332991は、天下のファイザーが開発している経口薬で、サイクリン依存性キナーゼ4と6を阻害することで、サイクリンDの作用が減弱し、細胞周期がG1期からS期に移行するポイントを抑えるというものです。確かに、PFSが大幅に伸びています。でも、OSは今のところ差はありません。2009年のASCOで和尚ネッシーが、イニパリブの画期的なデータを報告した、あの日の空虚な感動が蘇ってきました。大丈夫かな、中途半端な規模のランダム化第Ⅱ相試験をして、それで、ポジティブデータと大騒ぎをして、すぐにでも第Ⅲ試験を、取り組んだ結果が、OSは差がないし、PFSも今一の差ということで、おいおい、どうしたどうした、ということになりはしませんか？　と気がかりです。期待は確かに大きいけれど、どうかなー、あのときだまされたからなーという目で冷静に受け入れる方がいいと感じますね。会場の雰囲気もそれほどにはエンシュージアスティックではなかったように思います。

乳がん治療におけるアバスチンは、パクリタキセル、ドセタキセル、アドリアマイシン、カペシタビンなど、乳がんに効果のある細胞毒性抗がん剤の効果を増強する「ターボチャージャー」という位置付けと認識することにしています。ただ、ターボチャージャーだけに、効果は長続きしないようです。つまり、アバスチンは、細胞毒性抗がん剤との併用で、腫瘍縮小効果とか、無増悪期間を延長させることは証明されていますが、それが、生存期間を延ばすところまではいかないというのが乳がん治療におけるステータスです。大腸癌では生存期間延長効果があるのですが、乳がんでは短期効果どまり、というのがよくわからないという人も多いのですが、それは、疾患の特性というよりも治療環境の問題ではないか、と感じます。。相対的に、乳がんは有効な薬剤がたくさんあるので、なかなか活躍できない、読売巨人軍のような環境です。大腸癌の治療薬は、５FU,オキサリプラチン、イリノテカンしかなく、選手層の薄い横浜ベイスターズのようなものなので、活躍のチャンスは十分にあるわけです。では、読売巨人軍で活躍するにはどうしたらいいか、ということですが、たとえば、どんな局面に代打で出るのがいいのか、つまり、効果予測因子を探す努力が続いています。しかし、選手層が厚い球団で、実力が乏しいのに契約金だけは誰にも負けない選手は、早晩、戦力外通告が言い渡されるのではないでしょうか。そこで、考え付いたのが、野球ではなく、ソフトボールの試合なら勝てるかもしれない、と検討されたのが、ホルモン療法剤との併用でどうか、ということです。ドイツとスペインの臨床試験グループが協力して、レトロゾール（またはフルベストラント）単独　と　レトロゾール（またはフルベストラント）にアバスチンを加えて、ホルモン療法感受性のある閉経後症例の再発後初回治療として検討したのが、LEA trialです。無増悪生存を主たるエンドポイントとしていますが、全生存期間なども控えめなエンドポイントに挙げています。結果はどうだったか。とうちゃん、ごめん、やっぱりだめだった。ソフトボールでも活躍できなかった。無増悪生存期間でも差がなく、ましてや全生存期間でも差があるはずがありません。今後、どうすればいいのか、邪魔蛾代理人の戦いは続きます。悲惨がまっているのか、飛躍がまっているのか、次の試合は、金曜日午後4時15分から、検討を祈ります。

アトラス試験の、どうやらこれで決まりか、という結果が発表になりました。これは、かなり緩い基準の試験で、適格条件も、乳がんである、手術でとりきれたと思う、タモキシフェンを数年内服していて多少の中断は構わなくて、臨床的に再発してしない、遠隔転移がない、タモキシフェンを5年で終了したものやら、10年まで続けた方がよいものやら、医師も本人のよくわからない、という程度でOK.。年齢とか、どんな手術したとか、組織型とか、ホルモン受容体の状態とか、腋窩リンパ節転移がどうとか、他の治療がどうだとか、そういうことはつべこべ言わない。このような緩い基準で間口の広い試験をプラグマティック（実利的、実際的）な試験と言い、JCOGとは対極をなします。ただ、なんでもありありか、というとそうではなく、プロトコールには、妊婦、授乳中の産婦は除外、網膜症は凝固療法をうけるべし、子宮内膜肥厚など、タモキシフェンの重篤な副作用と考えられる場合は除外、乳癌再発のリスクがきわめて低いような場合は対象としない、その他、生命を脅かすような疾患を併発しているような場合は除外、となっています。アトラス試験は、何でアトラスというか、というと、Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorterの頭文字です。タモキシフェン5年位で終了するか、それともそれ以上10年、さらにもっと長期と内服するか、をランダム化比較したもので、1996年から2005年の間、36か国から12 894 人が登録され、結果は以下のとおりであります。
乳癌の再発は、　5年内服；711人、長期内服；617人（p=0.002)、乳癌による死亡は、5年内服；397人、長期内服；331人, (p=0.01), 原因に関係なくすべての死亡は、5年内服；722人、長期内服；639人, (p=0.01)だったとのことです。また、とくに気になる副作用では、子宮内膜癌は、5年内服；1.6％に発症、0.2％で死亡、長期内服；3.1％に発症、0.4％で死亡。　総合的にみると乳癌による救命効果は、子宮癌による死亡の30倍のベネフィットがある、とのことでした。 このような試験は、2度とできないような内容（あまりにゆるゆる）と規模ですから、学ぶところはたくさん学ぶ必要が有ります。しかし、会場からの質問はMA17試験の結果との対比をどう考えるかと言う点に集中しました。MA17試験は、5年間、タモキシフェン内服した患者をランダム化して、それで終了とするか、その後5年間、レトロゾールを内服するかの、比較です。形はアトラス試験と似ています。その結果は、生存期間でもレトロゾールを追加した方がよい（ハザード比0.61、P < .001) という結果でした。また、最近では、最初からアロマターゼ阻害剤が使われるので、今後、アトラス試験の結果は、あまり日常診療には生かせないかも知れません。しかし、タモキシフェンとアロマターゼ阻害剤の差は、それほど大きくないし、また、アロマターゼ阻害剤の関節痛、骨粗鬆症の問題などを考えると、タモキシフェンでいいじゃん、（いいんでないかい、いいっしょや、よかたい、いいら、いいんちゃうなど）ということで、二代目エビデンス侍、相原先生などは、ええんちゃう、ということで、タモキシフェンを使い続けるかも知れません。

BIG 1-98　試験、すなわち、閉経後ホルモン受容体陽性患者を対象に、タモキシフェンとレトロゾールを比較して、無病生存期間も全生存期間も、レトロゾールに軍配のあがった大規模な比較試験を覚えている人も多いでしょう。全体で８０００人ぐらい対象として、最初はタモキシフェン５年とレトロゾール５年の比較で始まりましたが、途中からタモキシフェン２年後レトロゾール３年に切り替える群と、その反対にレトロゾール２年後タモキシフェン３年に切り替える群が加わり、４群比較の試験で継続した、ということを忘れた人もいるでしょう。それで、今回、５年同志の比較の部分で対象とされた浸潤性小葉癌３２４症例にフォーカスを当てて、のこり２５９９症例の浸潤性乳管がんと比べて、レトロゾールの効果はどうか、と言うのを検討した結果をのっぽのMetzgerくんが発表しました。見たことも名前も聞いたことがありませんが、しっかりした発表でした。結果は、なかなか興味深いもので、浸潤性小葉癌の方が浸潤性乳管癌よりも、レトロゾールの相対的効果が良好であったと。つまり、無病生存期間も全生存期間も乳管癌は、ハザード比が0.8～0.7ぐらいなのに対して、小葉癌では0.4～0.5ぐらいであったそうです。しかも、小葉癌のうち、Ki67が高い方が、ハザード比が高かったとのことです。会場からの質問で、閉経前で術後2年間、ゾラデックスとタモキシフェン使っている浸潤性小葉癌患者がいるのですが、レトロゾールに変更した方がいいでしょうか、という思い切った質問がありました。さすがに、これには、今回の解析がサブセットの後付け解析であるし、閉経後での検討なので、何とも言えない、というのがのっぽのMetzgerくんの回答でした。それにしても、あれだけののっぽなら、林先生のように、今までも会場の人ごみのなかで、頭ひとつ、ふたつ目だったはずなのですが、名前も聞いたことがない、謎の新人でした。

12月５日正午で演題を締切ました。１８４７演題です。どうもありがとうございます。さっそく査読にまわして採用（厳選演題、ポスターディスカッション、ポスター、e-ポスター）、不採用の分類作業に取り掛かります。サンアントニオは今年は暑くて日本の１０月の陽気です。なので今日はマイナス１日なので気軽にポロシャツで出向いて教育セッションを学びました。館内は冷房が効いており若干冷えておりましたが、高野先生はコート、マフラーのいでたちはちょっとやりすぎかと。教育セッションでは、術前のMRIはルーチン検査とすべきではない、とか、センチネル数個陽性程度なら腋窩廓清はしないほうがいい、とか、また、間質細胞の腫瘍退治力とか、ドルマント細胞、微小転移への取り組みとか、なかなか面白い話を聞くことができました。

さて、day1 から始まるポスターディスカッション、サンアントニオに来ている皆さんは是非、参加してレビューワーとしてのコツを習得してもらいたいと思います。というのは、この形式で浜松乳癌学会では、情報・知識・理解の共有をしようと思っているからです。藤澤先生、鈴木先生、有賀先生とか、会場で行き会った人には、タノムヨ、と言っておきました。Ballroom Aでは「Endocrine Resistance」,Ballroom Bでは「HER2」がテーマです。１７時過ぎからですので、ヨロシクタノムヨ。

それと、木曜日、金曜日のお昼には、恒例定番のCase Discussion 1、２が１２時３０分から１３時３５分まで、Ballroom Aで開催されます。このような形式も取り入れることができればと考えています。柏葉先生とか、会場で行き会った先生には、タノムネと言っておきましたが、サンアントニオに来ている皆さん、臨床力の発露を体験してみてください。

本日12時の時点で、1490演題の応募をいただきました。当方の受け入れの余裕があり、なるべく多くの方々に発表の機会を持っていただきたいと考え、12月5日まで締切を延長することにしました。今回は臨床外科学会の開催、サンアントニオ乳がんシンポジウムの開催と締切日が近接しており、以前より、延長してほしい、という電話が個人的には来ていましたが、前記のような理由での延長です。この際、付け加えると、看護師からの演題が大変少ないのが気がかりなんですが、どうでしょうか。がん看護、乳がん看護、化学療法や、がん緩和医療などの領域で、エキスパートになっている専門、認定看護師も多数いらっしゃるのですから、多くの演題をお寄せいただきたいと思っております。

浜松での乳癌学会の準備がちゃくちゃくと進んでいます。あとはあなたからの抄録応募を待つばかり。　さあ、急ぎましょう、締切はもうすぐです。ポスターディスカッションの準備もあるので私たちは正月返上で頑張ります！　あなたも急いで抄録、早めに送ってくださいね。おまちしていまーす！！

11月14日、阿部薫先生が亡くなりました。私は、駆け出し医師の時代から今日までの30年間、阿部先生の厳しい指導を受けて参りました、来年の乳癌学会には、先生に是非浜松に来て頂くよう、準備を進めていたところでしたが、それもかなわず、道半ばにお別れしなくてはならないことになってしまい残念でなりません。厳しい指導者としての阿部先生の一面に光をあて、偉大な故人を偲びたいと思います。
1982年度の国立がんセンター病院レジデント採用試験で、面接官として端の方にいらっしゃったのが、後で思えば阿部先生でしたが「終末期医療に取り組む心づもりはあるか」という質問を頂きました。レジデント採用後のオリエンテーションでは、若い時代の貴重な時間を切り売りするようなアルバイトには賛同しかねる、と先生にはっきり言われ、以来、私は若者のアルバイトには拒絶反応があります。1987年に内科医員として採用され、私は阿部先生の「内分泌グループ」で乳がん患者の診療、研究に携わることになりました。阿部先生の外来診療では愛情あふれる、とても温かい対応でした。あるとき、阿部先生と一緒に診ていた患者から、私の対応のまずさについてのクレームが寄せられたとき、お前が一生懸命にやっているのはわかる。しかし、例外を作ってはいけない。99人の患者をしっかり診ても一人をないがしろにしたら、お前の評価はゼロなんだぞ、と厳しく叱られ、臨床医の基本姿勢を叩き込まれました。この話、聖書の99匹の羊の喩えと似ているので、亡くなる前に、阿部先生に出展を確認しておけばよかったと思います。また、俺たち医師も患者も同じ人間なんだ、だから、想いとか、悩みとかは、同じなんだよな、とカンファレンスでもよくおっしゃっていましたが、それを聞くたびに、何か、ご自分に言い聞かせているようにも感じました。そして、適応と限界という表現も、総論などを執筆されるときによく使われていました。がん医療、とりわけ再発がん患者の治療では、できること、できないことがある、という現実を、患者と共に共有するという姿勢の大切さを学びました。後年になり、私も妻と共に洗礼を受けクリスチャンになってから知ったラインホルドニーバーによる静穏の祈りは、まさに、阿部先生のがん医療に取り組む理念に通じていると思っています。2012年11月19日、生前、阿部先生が通っていた金沢文庫のカトリック教会で執り行われた葬儀は、こんなやさしい阿部先生のお人柄がにじみ出ていたように思います。国立がんセンター中央病院医局から送られてきたFAXに親近者に限る、とあったので、参列を控えた方もたくさんいたのだろうと思います。でも、近親者とは書いてなかったので、私は仲人もしてもらったし、生涯の恩師ですから親近者のはずです。なので、妙子と納棺式、葬儀に参列し火葬場まで行って来ました。吉田茂昭先生も一緒で、阿部先生が骨になるところまでを見届けたのでした。すると不思議なもので、阿部先生との付き合いもこれからは霊的なフェーズにはいるんだな、と一応の区切りがついたように思いました。阿部先生に心から感謝の気持ちを捧げるとともにご冥福をお祈り申し上げます。